LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR
VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIAUS
Į S A K Y M A S
DĖL VALSTYBINĖS MAISTO IR VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIAUS 2005 M. SPALIO 29 D. ĮSAKYMO Nr. B1-594 „DĖL VETERINARINIŲ VAISTŲ REGISTRAVIMO, GAMYBOS IR TIEKIMO LIETUVOS RESPUBLIKOS RINKAI REIKALAVIMŲ PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO
2009 m. rugsėjo 30 d. Nr. B1-407
Vilnius
Įgyvendindamas 2009 m. vasario 10 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2009/9/EB, iš dalies keičiančią Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/82/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio veterinarinius vaistus (OL 2009 L 44, p.10),
p a k e i č i u Veterinarinių vaistų gamybos, registravimo ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų, patvirtintų Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2005 m. spalio 29 d. įsakymu Nr. B1-594 „Dėl Veterinarinių vaistų registravimo, gamybos ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų patvirtinimo“ (Žin., 2005, Nr. 131-4754; 2008, Nr. 128-4912), 1 priedą ir jį išdėstau nauja redakcija (pridedama).
Veterinarinių vaistų registravimo, gamybos ir
tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai
reikalavimų
1 priedas
VETERINARINIŲ VAISTŲ SĄRANKOS, PATEIKIAMOS REGISTRACIJAI, RENGIMO PRINCIPAI
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pateikiami kartu su paraiška registruoti veterinarinį vaistą, turi būti parengti remiantis Reikalavimų 33–56 punktų nuostatomis, šiais principais ir Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių 6B tomo rekomendacijomis.
2. Pareiškėjas, rengdamas veterinarinio vaisto sąranką, privalo atsižvelgti į veterinarijos mokslo pasiekimus, EVA paskelbtas veterinarinių vaistų kokybės, saugumo ir veiksmingumo mokslines rekomendacijas, EK parengtas Bendrijos farmacijos gaires, paskelbtas įvairiuose Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių tomuose, ir į kitus dokumentus, susijusius su veterinariniais vaistais.
3. Veterinarinių vaistų, išskyrus imunologinius veterinarinius vaistus, sąrankos (dokumentų rinkinio) kokybės (farmacinės) daliai (fiziniai ir cheminiai, biologiniai ir mikrobiologiniai tyrimai) taikomi visi atitinkami Ph. Eur. straipsniai, įskaitant bendruosius straipsnius ir bendruosius skyrius. Imunologinių veterinarinių vaistų sąrankos (dokumentų rinkinio) kokybės, saugumo ir veiksmingumo dalims taikomi visi atitinkami Ph. Eur. straipsniai, įskaitant bendruosius straipsnius ir bendruosius skyrius.
4. Veterinarinių vaistų gamybos procesas turi atitikti Veterinarinių vaistų geros gamybos taisyklių, patvirtintų Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2002 m. spalio 2 d. įsakymu Nr. 451 (Žin., 2002, Nr. 98-4393; 2008, Nr. 95-3727), reikalavimus ir Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių 4 tomo rekomendacijas.
5. Prie paraiškos registruoti veterinarinį vaistą turi būti pateikta visa reikalinga informacija, būtina įvertinti veterinarinį vaistą, nežiūrint, ar ji yra palanki, ar nepalanki. Būtina pateikti esminius duomenis apie veterinarinio vaisto ne iki galo atliktus ar nutrauktus tyrimus.
6. Farmakologiniai, toksikologiniai, liekanų ir saugumo tyrimai atliekami laikantis Geros laboratorinės praktikos principų ir Geros laboratorinės praktikos principų laikymosi kontrolės ir įvertinimo tvarkos, patvirtintos Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro, Lietuvos Respublikos aplinkos ministro ir Lietuvos Respublikos žemės ūkio ministro 2001 m. lapkričio 23 d. įsakymu Nr. 612/564/411 (Žin. 2001, Nr. 102-3643; 2004, Nr. 152-5561), reikalavimų.
7. VMVT kontroliuoja, kad visi tyrimai su gyvūnais būtų atliekami pagal Gyvūnų, skirtų eksperimentiniams ir kitiems mokslo tikslams, laikymo, priežiūros ir naudojimo reikalavimus, patvirtintus Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2008 m. gruodžio 18 d. įsakymu Nr. B1-639 (Žin., 2009, Nr. 8-287).
8. Užregistravus veterinarinį vaistą, pareiškėjas turi pateikti Institutui bet kokią naują informaciją, kuri nebuvo pateikta veterinarinio vaisto pirminėje sąrankoje, dėl veterinarinio vaisto rizikos ir naudos įvertinimo. Pareiškėjas privalo informuoti Institutą apie bet kokius veterinarinio vaisto sąrankos duomenų pakeitimus ir veterinarijos farmakologinį budrumą pagal reglamento (EB) Nr. 1084/2003 1 straipsnyje arba reglamento (EB) Nr. 1085/2003 1 straipsnyje išdėstytas nuostatas.
9. Veterinarinio vaisto, kuris sudarytas arba kurio sudėtyje yra GMO, sąrankoje turi būti pateiktas rizikos aplinkai vertinimas pagal direktyvos 2001/18/EB 2 straipsnio nuostatas. Informacija turi būti pateikta pagal direktyvos 2001/18/EB ir reglamento (EB) Nr. 726/2004 nuostatas bei atsižvelgiant į EK nurodymus.
10. Jei veterinarinis vaistas skirtas retoms gyvūnų rūšims ar gyvūnams, sergantiems retomis ligomis, gydyti, registruojant tokį vaistą galimas lankstesnis registravimo reikalavimų taikymas. Tokiais atvejais turėtų būti atsižvelgiama į atitinkamas mokslines gaires ir (arba) mokslines rekomendacijas.
11. Veterinarinių vaistų sąrankos, pateikiamos registracijai, rengimo principai suskirstyti į šias 4 dalis:
II. REIKALAVIMAI VETERINARINIŲ VAISTŲ, IŠSKYRUS IMUNOLOGINIUS VETERINARINIUS VAISTUS, SĄRANKAI
12. Veterinariniams vaistams, išskyrus imunologinius veterinarinius vaistus, taikomi šie reikalavimai, išskyrus nustatytuosius IV skyriuje „SPECIALIŲ TIPŲ REGISTRACIJOS SĄRANKŲ REIKALAVIMAI“.
PIRMASIS SKIRSNIS
VETERINARINIO VAISTO SĄRANKOS SANTRAUKA
13. Veterinarinio vaisto sąrankos administracinių duomenų dalyje pateikiami:
13.1. norimo registruoti veterinarinio vaisto pavadinimas ir į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, taip pat stiprumas, veterinarinio vaisto forma, naudojimo būdas ir metodas (pagal Reikalavimų 39.6 punktą) bei galutinio produkto aprašymas, įskaitant pakuotę, ženklinimą ir informacinį lapelį (pagal Reikalavimų 39.12 punktą);
13.2. pareiškėjo duomenys (pavadinimas), adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis veterinarinio vaisto gaminimo stadijomis, tyrimais ir serijos išleidimu (įskaitant galutinio produkto ir žaliavos (-ų) gamintoją), adresai; prireikus nurodomas importuotojo pavadinimas ir adresas;
13.3. veterinarinio vaisto sąrankos tomų skaičius, pavadinimai; nurodomi veterinarinio vaisto pavyzdžiai, jei jie pateikiami;
13.4. Reikalavimų 157–162 punktuose nurodytas dokumentas, liudijantis, kad gamintojui yra leista gaminti šį veterinarinį vaistą; šalių, kuriose šiam veterinariniam vaistui yra išduotas registracijos liudijimas, sąrašas; veterinarinio vaisto aprašo, nurodyto Reikalavimų 57–58 punktuose ir patvirtinto atskirose ES šalyse narėse, kopijos ir šalių, kurioms pateiktas prašymas registruoti veterinarinį vaistą arba šis prašymas buvo atmestas, sąrašas.
15. Pasiūlytas ženklinimo tekstas pirminei ir antrinei pakuotei pateikiamas pagal Reikalavimų 184–186 punktų nuostatas kartu su informaciniu lapeliu pagal Reikalavimų 195 punktą. Taip pat pareiškėjas privalo pateikti vieną ar daugiau gatavo veterinarinio vaisto pavyzdžių ar ženklinimo maketų bent viena oficialia ES kalba; ženklinimo maketas gali būti juodai baltas, pateikiamas elektroniniu būdu, gavus Instituto išankstinį sutikimą.
16. Remiantis Reikalavimų 38–42 punktų nuostatomis, veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikti kritiniai apibendrinimai apie farmakologinius (fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius), saugumo ir likučių tyrimus, ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus bei tyrimus, susijusius su veterinarinio vaisto poveikio aplinkai vertinimu.
17. Eksperto apibendrinimas turi būti parengtas atsižvelgiant į prašymo registruoti veterinarinį vaistą pateikimo metu esamas mokslo žinias. Eksperto apibendrinime turi būti pateikiamas įvairių tyrimų ir bandymų, sudarančių veterinarinio vaisto sąranką, vertinimas bei nagrinėjami visi svarbūs veterinarinio vaisto kokybės, saugumo ir efektyvumo vertinimai. Taip pat būtina pateikti išsamius atliktų tyrimų ir bandymų rezultatus bei tikslias bibliografines nuorodas.
18. Visi svarbūs duomenys turi būti surašyti veterinarinio vaisto sąrankos prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ar grafikų forma. Ekspertų išsamiuose ir kritiniuose apibendrinimuose ir veterinarinio vaisto sąrankos prieduose turi būti tiksliai pateikiamos nuorodos į pagrindinę dokumentaciją.
19. Ekspertų apibendrinimai turi būti pasirašyti, nurodyta data bei informacija apie autorių išsilavinimą, tobulinimąsi ir profesinę patirtį. Taip pat turi būti nurodyti profesiniai autoriaus ir pareiškėjo ryšiai.
20. Jeigu veiklioji medžiaga įtraukta į žmonėms skirto vaisto sudėtį pagal direktyvos 2001/83/EB I priedo reikalavimus, to priedo 2.3 skirsnio 2 modulyje numatytą bendrąją kokybės santrauką galima pakeisti atitinkamai veikliosios medžiagos ar vaisto dokumentų santrauka.
21. Jeigu Institutas viešai paskelbė, kad informacija apie gatavo veterinarinio vaisto fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius tyrimus gali būti įtraukta į dokumentų rinkinį tik Bendrojo techninio dokumento (BTD) forma, vaisto farmacinių tyrimų rezultatų išsamus ir kritinis apibendrinimas turi būti pateiktas šia forma.
ANTRASIS SKIRSNIS
FARMACINIAI DUOMENYS (INFORMACIJA APIE FIZIKINIUS IR CHEMINIUS, BIOLOGINIUS AR MIKROBIOLOGINIUS TYRIMUS (KOKYBĖ)
23. Pareiškėjas dokumentus bei duomenis, nurodytus Reikalavimų 39.10.1 punkte, turi parengti bei pateikti pagal šiuos Reikalavimus. Farmacinius (fizikiniai ir cheminiai, biologiniai ar mikrobiologiniai) duomenis turi sudaryti informacija apie veikliąją (-iąsias) medžiagą (-as) ir galutinį produktą, gamybos proceso apibūdinimą ir ypatybes, kokybės kontrolės procedūras ir reikalavimus, stabilumo duomenis, sudėties aprašymą, informacija apie veterinarinio vaisto kūrimą ir pateikimą.
24. Pareiškėjas turi atsižvelgti į Ph. Eur. monografijų reikalavimus, o tokių nesant, – į ES šalies narės farmakopėjos reikalavimus.
25. Visos tyrimų procedūros turi atitikti pradinių medžiagų ir gatavo veterinarinio vaisto analizės ir kokybės kontrolės kriterijus, taip pat pareiškėjas turi atsižvelgti į nustatytas rekomendacijas bei reikalavimus bei pateikti validavimo rezultatus.
26. Visos tyrimų procedūros turi būti pakankamai detalizuotos, kad jas būtų galima pakartoti, Instituto prašymu atliekant kontrolinius tyrimus. Turi būti pakankamai tiksliai aprašyta speciali įranga ar prietaisas, kurie galėjo būti naudojami, ir, jei galima, pateikta jų schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais. Tyrimo metodų, kurie aprašyti Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, aprašymas gali būti nepateiktas, bet turi būti pateiktos nuorodos į atitinkamą farmakopėją.
27. Jei įmanoma, būtina naudoti referencinę cheminę ir biologinę medžiagą, nurodytą Ph. Eur. Jei naudojami kiti referenciniai preparatai ar standartai, juos būtina identifikuoti ir išsamiai apibūdinti.
28. Jeigu veiklioji medžiaga įtraukta į žmonėms skirtą vaistą pagal direktyvos 2001/83/EB I priedo reikalavimus, tos direktyvos 3 modulyje nurodytą informaciją apie gatavo veterinarinio vaisto fizikinius ir cheminius, biologinius ar mikrobiologinius tyrimus galima pakeisti atitinkamai veikliosios medžiagos ar gatavo veterinarinio vaisto dokumentais.
29. Su veikliąja medžiaga ar gatavu veterinariniu vaistu susijusi informacija apie cheminius, farmacinius ir biologinius ar mikrobiologinius tyrimus gali būti įtraukta į dokumentų rinkinį tik BTD forma, jeigu Institutas apie šią galimybę viešai paskelbė.
30. Jeigu pateiktas prašymas registruoti veterinarinį vaistą, skirtą retoms gyvūnų rūšims ar gyvūnams, sergantiems retomis ligomis, gydyti, BTD forma gali būti naudojama be išankstinio Instituto sutikimo.
31. Pateikiant veterinarinio vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma:
31.2. pagalbinės medžiagos, neatsižvelgiant į jų kilmę ir naudojamą kiekį, įskaitant dažus, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, emulsiklius, tirštiklius, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas ir pan.;
31.3. veterinarinių vaistų, pvz.: kapsulių, želatininių kapsulių, skirtų gyvūnams praryti ar kitaip sušerti, apvalkalo sudėtinės dalys;
32. Išskyrus Reikalavimų 39.3 punkto nuostatų taikymą, aprašant sudėtines veterinarinio vaisto dalis, turi būti vartojama įprastinė terminija:
32.1. sudėtinės dalys, nurodytos Ph. Eur. ar galiojančiose ES šalių narių farmakopėjose, apibūdinamos pagal pagrindinį pavadinimą atitinkamoje monografijoje su nuoroda į atitinkamą farmakopėją;
32.2. kai aprašomos kitos sudėtinės dalys – vartojamas tarptautinis nepatentinis pavadinimas, rekomenduotas PSO, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas; sudėtinės dalys, kurios neturi bendrinio tarptautinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinamos pagal kilmę ir gavimo būdą, papildant kitais galinčiais būti naudingais duomenimis;
33. Pateikiant visų veterinarinio vaisto veikliųjų medžiagų kiekybinę sudėtį, atsižvelgiant į vaisto formą, būtina nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba biologinio aktyvumo vienetų skaičių dozavimo vienete arba masės ar tūrio vienete.
34. Biologinio aktyvumo vienetai naudojami medžiagoms, kurių negalima apibūdinti chemiškai. Reikia naudoti PSO nustatytą tarptautinį biologinį veikimo vienetą. Jei jo nėra, biologinio veikimo vienetai išreiškiami tokiu būdu, kad nekiltų abejonės dėl medžiagos veiklumo; kur įmanoma, naudojami Ph. Eur. vienetai.
35. Kai įmanoma, biologinis veiklumas nurodomas masės ar tūrio vienete. Papildomai nurodomi:
35.1. visų vienkartinės dozės veterinarinių vaistų pirminėje pakuotėje esančių veikliųjų medžiagų injekcinių tirpalų masės ar biologinio veikimo vienetai, atsižvelgiant į naudojamą vaisto tūrį, o kur galima, po rekonstitucijos (skiedimo);
35.2. lašų formos veterinarinio vaisto kiekvienos veikliosios medžiagos masės vienetai ar biologinio veikimo vienetai tokiame lašų skaičiuje, kuris atitiktų 1 ml ar 1 g preparato;
36. Veikliųjų medžiagų, esančių junginiuose ar derivatuose, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta jų bendra mase ir, jei būtina ar tinkama, – molekulės veikliosios dalies ar dalių mase.
37. Jei turintis veikliosios medžiagos veterinarinis vaistas pirmą kartą bet kurioje ES šalyje narėje yra registruojamas, jo veikliosios medžiagos, kuri yra druska arba hidratas, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta molekulės veikliosios dalies arba dalių mase. Visų veterinarinių vaistų, kuriais vėliau ES šalyse narėse leista prekiauti, kiekybinė sudėtis turi būti išreikšta tuo pačiu būdu tai pačiai veikliajai medžiagai.
38. Būtina pateikti paaiškinimus, kodėl pasirinktos būtent tokios sudedamosios dalys, pirminė pakuotė, galimos kitos pakuotės, antrinės pakuotės, jei reikia, taip pat pagalbinių medžiagų funkcijos ir gatavo veterinarinio vaisto gamybos būdo pasirinkimas. Paaiškinimas turi būti pagrįstas farmacijos raidos moksliniais duomenimis. Turi būti nurodyti ir pateisinti galimi nuokrypiai gamybos metu. Būtina pateikti įrodymus, kad mikrobiologinės charakteristikos (mikrobiologinis grynumas ir antimikrobinis aktyvumas) ir naudojimo instrukcijos yra tinkamos pagal numatomą veterinarinio vaisto naudojimo paskirtį, nurodytą veterinarinio vaisto sąrankoje.
39. Veterinarinio vaisto gamybos metodo aprašyme pateikiamas kiekvieno gamintojo pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi gamybai bei tyrimams atlikti.
40. Veterinarinio vaisto gamybos metodo aprašymas, nurodytas Reikalavimų 39.4 punkte, pridėtas prie paraiškos registruoti veterinarinį vaistą, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas. Jame turi būti pateikta:
40.1. įvairių gamybos etapų aprašymas, kuriuo remiantis būtų galima įvertinti, ar priemonės veterinarinio vaisto formos gamybos metu negali pakenkti sudedamosioms dalims;
40.2. gaminant nenutrūkstančiu procesu – visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą;
40.3. realus gamybos receptas (sudėtis), nurodant visų naudojamų medžiagų kiekius; pagalbinių medžiagų kiekiai kartais gali būti nurodyti apytikriai, jei tai būtina, gaminant veterinarinio vaisto formą; būtina nurodyti produktus, kurių naudojimas nutrūksta gamybos metu;
40.4. gamybos stadijos, kurių metu atliekamas kontrolinių mėginių paėmimas ir tyrimas, būtinas galutiniam produktui kontroliuoti, nurodytas kitose pateikiamos veterinarinio vaisto sąrankos vietose;
40.5. gamybos proceso patikimumo eksperimentiniai tyrimo duomenys ir, jei reikia, gamybos proceso patikimumo tvirtinimo schema veterinarinių vaistų gamybos serijoms;
41. Žaliavomis, pagal šio priedo 31.1–31.4 punktus laikomos visos veterinarinio vaisto sudedamosios dalys, o jei yra būtina – ir pirminė pakuotė, įskaitant uždorius.
42. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikiamos specifikacijos ir informacija apie tyrimus, kuriuos reikia atlikti kontroliuojant visų žaliavų serijų kokybę.
43. Kiekvienos žaliavų serijos rutininiai tyrimai turėtų būti tokie, kaip nurodyta paraiškoje registruoti veterinarinį vaistą. Jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, tai reikia juos pagrįsti, pateikiant įrodymus, kad žaliavos atitinka toje farmakopėjoje nurodytus kokybės reikalavimus.
44. Jeigu Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato Tinkamumo sertifikatas išduotas žaliavai, veikliajai ar pagalbinei medžiagai, tai šiame sertifikate yra nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį.
45. Gamintojas privalo raštu patvirtinti, kad veterinarinio vaisto gamybos procesas nebuvo keičiamas nuo Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato Tinkamumo sertifikato išdavimo.
47. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti nurodyta kiekvieno veikliųjų medžiagų gamintojo pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi veikliosios medžiagos gamybai bei tyrimams.
48. Jeigu veiklioji medžiaga gerai žinoma, veikliosios medžiagos gamintojas ar pareiškėjas gali šią informaciją pateikti kaip atskirą dokumentą tiesiogiai Institutui, t. y. veikliosios medžiagos gamintojo pateiktą veikliosios medžiagos pagrindinę bylą (angl. Active Substance Master File), kurioje būtina nurodyti:
49. Jeigu veiklioji medžiaga gerai žinoma, gamintojas privalo pateikti pareiškėjui visus būtinus duomenis, reikalingus pareiškėjui prisiimant atsakomybę už veterinarinį vaistą. Gamintojas privalo raštu patvirtinti pareiškėjui, kad užtikrins veikliosios medžiagos gamybos serijų nuoseklumą, nekeis gamybos proceso ar specifikacijų apie tai iš anksto nepranešęs pareiškėjui. Jei gamintojas pakeičia veikliųjų medžiagų gamybos serijų nuoseklumą, gamybos procesą ar specifikacijas, apie tai jis privalo pranešti pareiškėjui ir Institutui.
50. Jeigu nėra veikliosios medžiagos Tinkamumo sertifikato, būtina pateikti su gamybos metodu, kokybės kontrole ir priemaišomis bei molekulinės struktūros įrodymais susijusią informaciją, nurodant:
50.1. informaciją apie veikliosios medžiagos gamybos procesą, nurodant pareiškėjo įsipareigojimą gaminti veikliąją medžiagą, išvardinant visas medžiagas, kurios naudojamos veikliosios medžiagos gamyboje, nurodant kurio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų numatomą paskirtį;
50.2. informaciją apie kokybės kontrolę, t. y. duomenis apie priimtinumo kriterijus ir tyrimus, atliktus kiekvienu kritiniu etapu, ir duomenis apie tarpinių junginių kokybę ir kontrolę ir proceso validavimo ir (arba) įvertinimo tyrimus. Taip pat turi būti pateikti veikliajai medžiagai taikomų analitinių metodų validavimo duomenys, jei reikia;
50.3. informaciją apie priemaišas, nurodant nustatytų priemaišų kiekius ir pobūdį. Prireikus pateikiama informacija apie šių priemaišų saugumą;
51. Veikliosioms medžiagoms turi būti taikomi Ph. Eur. visų veikliųjų medžiagų bendrieji ir specialieji straipsniai.
52. Jeigu veikliųjų medžiagų sudedamosios dalys atitinka Ph. Eur. ar kitos šalies narės nacionalinę farmakopėją, tuomet analitinių tyrimų metodų ir procedūrų aprašą pagal Reikalavimų 39.9 punkto nuostatas veterinarinio vaisto sąrankos kiekviename atitinkamame skirsnyje galima pakeisti nuoroda į atitinkamą farmakopėją.
53. Tais atvejais, kai Ph. Eur. ar šalies narės nacionalinėje farmakopėjoje esanti specifikacija nėra pakankama veikliosios medžiagos kokybei užtikrinti, Institutas gali pareikalauti, kad pareiškėjas pateiktų tinkamesnes specifikacijas, įskaitant konkrečių priemaišų ribines vertes kartu su validuotomis tyrimų procedūromis.
54. Tokiais atvejais Institutas informuoja už atitinkamą farmakopėją atsakingas institucijas. Tiekimo rinkai teisės turėtojas pateikia už atitinkamą farmakopėją atsakingoms institucijoms išsamius tariamo netinkamumo įrodymus ir taikomas papildomas specifikacijas.
55. Jei veiklioji medžiaga nėra aprašyta Ph. Eur., tačiau aprašyta šalies narės farmakopėjoje, galima taikyti šios farmakopėjos straipsnį.
56. Jei veiklioji medžiaga neapibūdinta nei Ph. Eur., nei šalies narės farmakopėjoje, galima taikyti trečiosios šalies farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Tokiais atvejais pareiškėjas turi pateikti trečiosios šalies farmakopėjos straipsnio kopiją, prireikus jo vertimą ir įrodyti, kad šios farmakopėjos straipsnio reikalavimai leidžia pakankamai gerai kontroliuoti veikliosios medžiagos kokybę.
57. Jeigu veikliosios medžiagos neaprašytos nei Ph. Eur., nei šalies narės farmakopėjoje, nei trečiosios šalies farmakopėjoje, tuomet būtina pateikti veikliosios medžiagos aprašymą, nurodant:
57.1. medžiagos pavadinimą, atitinkantį šio priedo 235.2 punkto reikalavimus, ir jos komercinius ar mokslinius pavadinimus;
57.2. medžiagos apibrėžtį, atitinkančią Ph Eur reikalavimus, ir molekulinę sandarą; jei tai medžiagos, kurias galima apibrėžti tik nurodant jų paruošimo būdą, šis būdas turi būti detaliai aprašytas, kad apibūdintų nekintančio produkto sudėtį ir jo veikimą;
57.3. identifikavimo metodus, taikytą metodiką, kuria buvo vadovaujamasi ruošiant medžiagas ir kuri turės būti taikoma atliekant rutininius tyrimus;
57.4. švarumo nustatymo tyrimus ir visas numanomas priemaišas, ypač tas, kurios gali turėti neigiamą poveikį ar galinčias neigiamai paveikti galutinio produkto stabilumą ar pakeisti analitinius rezultatus;
57.5. svarbius gatavo veterinarinio vaisto kontrolės parametrus, pvz.: dalelių dydį ir sterilumą. Tai turi būti išsamiai aprašyta, o atitinkami metodai prireikus validuoti;
57.6. kompleksinius gyvūninių ar augalinių produktų atvejus, kai, nustatant farmakologinius efektus, reikia atlikti cheminę, fizinę ir biologinę pagrindinių sudedamųjų dalių kontrolę, ir tuos atvejus, kai produktuose yra viena ar kelios aktyvių medžiagų grupės, kurioms gali būti taikomas priimtinas visuminės kiekybinės analizės metodas.
58. Veikliųjų medžiagų duomenimis reikia įrodyti, kad pasiūlyta pareiškėjo tyrimų procedūrų sistema yra pakankama žinomos kilmės veikliosios medžiagos kokybės kontrolei.
59. Aprašytų ir neaprašytų farmakopėjose veikliųjų medžiagų duomenys turi būti pateikti kaip bendras pagrindinių veikliųjų medžiagų aprašymas, jei nuo jų priklauso veterinarinio vaisto biologinis prieinamumas:
61. Pagalbinėms medžiagoms turi būti taikomi visi Ph. Eur. veikliųjų medžiagų bendrieji ir specialieji straipsniai.
62. Pagalbinės medžiagos turi atitikti atitinkamo Ph. Eur. straipsnio reikalavimus. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į ES šalies narės farmakopėją. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į trečiosios šalies farmakopėją. Šiuo atveju turi būti įrodytas šio straipsnio tinkamumas. Prireikus straipsnio reikalavimai papildomi reikalavimais dėl kontrolės parametrų, pvz.: dalelių dydžio, sterilumo, tirpiklių likučių, papildomų tyrimų. Nesant pagalbinės medžiagos straipsnio farmakopėjoje, siūloma naudoti pagrįstą specifikaciją. Turi būti laikomasi veikliųjų medžiagų specifikacijų reikalavimų, kaip nurodyta priedo 57.1–57.5 punktuose. Būtina pateikti pasiūlytus metodus ir juos pagrindžiančius validavimo duomenis.
63. Dažikliai, įeinantys į veterinarinių vaistų sudėtį, turi atitikti direktyvos 78/25/EEB reikalavimus, išskyrus paviršiniam naudojimui skirtus veterinarinius vaistus, pavyzdžiui: insekticidinius antkaklius ir ausų įsagus, kai dažiklių naudojimas yra pagrįstas.
65. Naujų pagalbinių medžiagų, t. y. pirmą kartą veterinarinio vaisto gamybai arba naujam naudojimo būdui naudojamos pagalbinės vaistą sudarančios medžiagos, gamybos, apibūdinimo ir kontrolės duomenys pateikiami kartu su nuorodomis į pagalbinius saugumo duomenis tiek ikiklinikinius, tiek ir klinikinius.
66. Turi būti pateikta informacija apie veikliosios medžiagos pakuotės uždarymo sistemą. Reikiamą informaciją lemia veikliosios medžiagos fizinė būklė (skysta, kieta).
67. Turi būti pateikta informacija apie gatavo veterinarinio vaisto pakuotės uždarymo sistemą. Reikiamą informaciją lemia veterinarinio vaisto naudojimo būdas ir dozuojamos vaisto formos fizinė būklė (skysta, kieta).
68. Pakuotės medžiagos turi atitikti atitinkamo Ph. Eur. straipsnio reikalavimus. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į ES šalies narės farmakopėją. Jeigu tokio straipsnio nėra, gali būti daroma nuoroda į trečiosios šalies farmakopėją. Šiuo atveju turi būti įrodytas šio straipsnio tinkamumas.
69. Nesant pakuotės medžiagos reglamentuojančio straipsnio farmakopėjoje, siūloma pagrįsta pakuotės medžiagos specifikacija.
71. Pateikiama naujų pakuočių medžiagų, besiliečiančių su veterinariniu vaistu, informacija apie jų sudėtį, gamybą ir saugumą.
72. Pateikiamos bet kurio dozavimo ar įvedimo prietaiso, tiekiamo kartu su veterinariniu vaistu, specifikacijos ir, jei reikia, eksploatavimo duomenys.
73. Kai veterinariniams vaistams gaminti naudojamos žaliavos iš mikroorganizmų, augalinės ar gyvūninės kilmės audinių, žmonių ar gyvūnų ląstelių ar skysčių (įskaitant kraują), biotechnologinių ląstelių darinių, turi būti aprašyta ir pagrįsta dokumentais pradinių vaistinių medžiagų kilmė ir istorija.
74. Žaliavų aprašyme apibūdinama gamybos strategija, valymo (inaktyvavimo) būdai ir jų validavimas bei viso proceso kontrolės tvarka, užtikrinanti gatavo veterinarinio vaisto kokybę, jo saugumą ir vienodumą.
75. Naudojant ląstelių bankus, turi būti įrodyta, kad, medžiagoms perėjus iš vieno būvio į kitą, ląstelių savybės išlieka nepakitusios.
76. Sėjinės medžiagos, ląstelių bankai, serumų fondai ir, jei įmanoma, žaliavos, iš kurių gaunamos biologinės kilmės žaliavos, turi būti ištirti dėl išorinių patogenų buvimo.
77. Naudojant gyvūnines ir (arba) žmogaus audinių žaliavas, apibūdinamos priemonės, užtikrinančios, kad veterinariniuose vaistuose bus išvengta potencialių patogenų.
78. Jei potencialūs išoriniai patogenai yra neišvengiami, medžiaga naudojama tik tais atvejais, jei toliau ją apdorojant pašalinami (inaktyvuojami) minėti veiksniai. Tai turi būti validuota.
79. Pateikiami dokumentai, kuriais įrodoma, kad kamieninės medžiagos, darbinės ląstelių kultūros, serumo partijos ir kitos medžiagos, gautos iš tų rūšių gyvūnų, kurie gali perduoti galvijų spongiforminę encefalopatiją (toliau – GSE), atitinka Nurodymus dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos perdavimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo gairių ir atitinkamą Ph. Eur. straipsnį. Kamieninių medžiagų, darbinių ląstelių kultūrų, serumo partijų ir kitų medžiagų, gautų iš tų rūšių gyvūnų, kurie gali perduoti GSE, atitikčiai įrodyti gali būti naudojami Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato išduoti Tinkamumo sertifikatai su nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį.
80. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikiama išsami informacija apie veterinarinio vaisto kontrolinius tyrimus, kurie gali būti atliekami tarpiniuose veterinarinio vaisto gamybos proceso etapuose, siekiant užtikrinti techninių charakteristikų ir gamybos proceso pastovumą.
81. Kontroliniai tyrimai yra būtini, siekiant užtikrinti, kad veterinarinis vaistas atitiktų sudėties receptą tais atvejais, kai išimties tvarka gatavam veterinariniam vaistui patikrinti pareiškėjas siūlo analitinį tyrimą, kurio metu nėra atliekama visų veikliųjų medžiagų (arba visų pagalbinių medžiagų, kurioms keliami tokie patys reikalavimai, kaip veikliosioms medžiagoms) kiekybinė analizė.
82. Tokia tvarka taikoma ir tada, kai gatavo veterinarinio vaisto kokybės kontrolė priklauso nuo gamybos metu atliekamų kokybės patikrinimų, ypač jei medžiaga aprašoma veterinarinio vaisto gamybos būdu.
83. Jeigu tarpinis produktas gali būti saugomas iki tolesnio perdirbimo ar veterinarinio vaisto pirminio sudarymo, tarpinio produkto tinkamumo naudoti laikas nurodomas remiantis stabilumo tyrimų duomenimis.
84. Gatavo veterinarinio vaisto patikra ir gatavo veterinarinio vaisto serijų patikra – tai visų veterinarinių vaistų formų vienetų, pagamintų iš tokio pat pradinių vaistinių medžiagų kiekio ir praėjusių tas pačias gamybos ir (arba) sterilizavimo operacijas, o nepertraukiamo gamybos proceso atveju – visų veterinarinių vaistų formų vienetų, pagamintų per tą patį laiką, patikrinimas.
85. Veterinarinio vaisto sąrankoje išvardijami tie rutininiai tyrimai, kurie atliekami su kiekviena gatavo veterinarinio vaisto serija. Nurodomi ne rutininiai tyrimai ir jų dažnumas, o – išleidžiamos veterinarinio vaisto serijos ribos.
86. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikti duomenys, susiję su išleidžiamo gatavo veterinarinio vaisto kontroliniais tyrimais. Kontrolinių tyrimų aprašymas turi būti parengtas pagal šiuos reikalavimus:
86.1. Ph. Eur. arba, jos nesant, ES šalies narės farmakopėjos atitinkamų straipsnių ir bendrųjų skyrių nuostatos turi būti taikomos visiems jose aprašytiems veterinariniams vaistams.
86.2. Jei naudojamos kitos, nei Ph. Eur. arba, jos nesant, ES šalies narės farmakopėjos atitinkamuose straipsniuose ir bendruosiuose skyriuose nurodytos procedūros ir taikomi apribojimai, tai turi būti pagrįsta pateikiant įrodymus, kad pagal šiuos straipsnius patikrintas gatavas veterinarinis vaistas atitiks atitinkamos vaistinės formos kokybės reikalavimus, nustatytus toje farmakopėjoje.
87. Į gatavo veterinarinio vaisto patikrinimų sąrašą būtina įtraukti bendrųjų veterinarinio vaisto savybių tyrimus: mechaninius, fizikinius, mikrobiologinius, pvz.: dėl vidutinės masės ir didžiausių nukrypimų, dėl organoleptinių savybių, fizinių savybių (tankio, pH, lūžio indekso ar kt.). Kiekvienu atveju pareiškėjas turi nurodyti kiekvienos iš minėtų savybių standartus ir priimtinas nuokrypių ribas.
88. Jei tyrimų sąlygos ir (ar) naudota įranga bei standartai nėra aprašyti Ph. Eur. ar ES šalies narės farmakopėjoje, būtina juos išsamiai apibūdinti veterinarinio vaisto sąrankoje. Šis reikalavimas galioja ir tada, kai šiose farmakopėjose aprašyti metodai nėra taikomi.
89. Kietoms veterinarinių vaistų formoms, skiriamoms į vidų, pateikiami in vitro duomenys apie vienos ar kelių veikliųjų medžiagų atpalaidavimą, tirpumo greitį. Gali būti reikalaujama pateikti panašius duomenis, jei veterinarinis vaistas naudojamas kitu būdu. Kietoms veterinarinių vaistų formoms, skiriamoms į vidų, taip pat atliekami tyrimai, jei šie vaistai skiriami naudoti kitaip, ir Institutas mano, kad tai būtina.
90. Veterinarinio vaisto veikliosios medžiagos identifikavimas ir kiekio nustatymas atliekamas sudarant veterinarinio vaisto gamybos serijos vidutinį mėginį ar paėmus atitinkamą skaičių individualių mėginių.
91. Išskyrus pagrįstus atvejus, didžiausi priimtini veikliosios medžiagos nuokrypiai negali viršyti ± 5 % veterinariniame vaiste visos gamybos metu.
92. Remdamasis stabilumo duomenimis, gamintojas turi pasiūlyti ir pagrįsti priimtinas didžiausias veikliosios medžiagos kiekio ribas veterinariniame vaiste, kurios atitiktų siūlomą tinkamumo laiką.
93. Kai kuriais išskirtiniais sudėtinių veterinarinių vaistų atvejais, esant daug veikliųjų medžiagų ar labai mažais kiekiais, kai reikėtų atlikti kiekvienos gaminamos serijos sunkiai pritaikomus itin subtilius tyrimus, leidžiama, kad vienos ar kelių veikliųjų medžiagų kiekiai būtų nustatomi ne „ekspres“ būdu veterinariniame vaiste, bet tarpiniuose gamybos produktuose; šio supaprastinto metodo negalima taikyti apibūdinant konkrečias medžiagas; ši supaprastinta metodika turi būti papildyta kiekybinės analizės metodika, kad Institutas galėtų patikrinti, ar veterinarinis vaistas atitinka nustatytus parametrus.
94. Biologinis tyrimas in vivo arba in vitro yra privalomas, kai fiziniais ir cheminiais metodais neįmanoma pateikti pakankamai informacijos apie vaisto kokybę. Jei įmanoma, tokioje kiekybinėje analizėje turi būti nurodyti šaltiniai ir statistinės analizės numanomų rėžių skaičiavimo būdai. Kai tokių gatavo veterinarinio vaisto tyrimų atlikti neįmanoma, juos būtina atlikti kuo vėlesniu gamybos proceso etapu.
95. Jeigu veterinarinio vaisto gamybos metu pasireiškia irimas, nurodomi didžiausi priimtini atskirų irimo produktų kiekiai ir bendras didžiausias leistinas jų kiekis iš karto pagaminus.
96. Jei gaminant veterinarinį vaistą naudojamas žymus veikliosios medžiagos perteklius arba jei stabilumo tyrimų duomenys rodo, kad veikliosios medžiagos kiekis mažėja laikymo metu, jei reikia, į gatavo veterinarinio vaisto kontrolinių tyrimų aprašymą būtina įtraukti cheminių ir, jei būtina, toksikologinių bei farmakologinių šios medžiagos pokyčių tyrimus bei irimo produktų apibūdinimą ir (arba) kiekybinę analizę.
97. Kiekvieno atskiro antimikrobinio konservanto ir kiekvienos pagalbinės medžiagos, kuri gali paveikti veikliosios medžiagos biologinį prieinamumą, identifikavimo tyrimas ir didžiausios bei mažiausios ribinės vertės tyrimai yra privalomi, išskyrus jei biologinis prieinamumas garantuojamas kitais tinkamais tyrimais. Kiekvieno antioksidanto ir kiekvienos pagalbinės medžiagos, kuri gali neigiamai paveikti gyvūno fiziologines funkcijas, identifikavimo tyrimas ir didžiausios ribinės vertės tyrimas yra privalomi, įskaitant antioksidantų mažiausios ribinės vertės išleidimo momentu tyrimą.
98. Be toksikologinių ir farmakologinių tyrimų, pateikiamų kartu su paraiška registruoti veterinarinį vaistą, veterinarinio vaisto sąrankos analitinėje informacijoje visais atvejais turi būti pateikti saugumo – sterilumo, bakterinių endotoksinų – tyrimų duomenys, jei tik tokie įprastiniai tyrimai yra privalomi veterinarinio vaisto kokybei patvirtinti.
99. Veterinarinio vaisto sąrankoje būtina nurodyti veikliosios medžiagos pakartotinio tikrinimo periodą ir laikymo sąlygas, išskyrus atvejus, kai veiklioji medžiaga aprašyta Ph. Eur. straipsnyje, o gatavo veterinarinio vaisto gamintojas pakartotinai ištiria veikliąją medžiagą prieš naudodamas ją gatavam veterinariniam vaistui gaminti.
100. Būtina pateikti stabilumo tyrimų duomenis nustatytam pakartotinio tikrinimo periodui ir laikymo sąlygoms pagrįsti. Kartu su išsamiais tyrimų rezultatais pateikiamas atliktų stabilumo tyrimų tipas, naudoti protokolai, taikytos analitinės procedūros ir jų validavimas. Pateikiamas stabilumo patvirtinimas ir protokolo santrauka.
101. Tačiau, jeigu yra išduotas siūlomos veikliosios medžiagos Tinkamumo sertifikatas ir nurodytas pakartotinio tikrinimo periodas bei laikymo sąlygos, nėra reikalaujama pateikti veikliosios medžiagos stabilumo duomenų.
102. Turi būti aprašyti tyrimai, pagal kuriuos nustatytas siūlomas veterinarinio vaisto tinkamumo laikas, rekomenduotinos laikymo sąlygos ir pareiškėjo nustatyti siūlomi nurodymai dėl veiksmų pasibaigus tinkamumo laikui.
103. Kartu su išsamiais tyrimų rezultatais pateikiamas atliktų veterinarinio vaisto stabilumo tyrimų tipas, naudoti protokolai, taikytos analitinės procedūros ir jų validavimas.
104. Tais atvejais, kai prieš naudojant reikia ištirpinti arba atskiesti gatavą veterinarinį vaistą, būtina nurodyti ištirpinto (praskiesto) vaisto tinkamumo laiką ir specifikaciją, patvirtinant juos tinkamais stabilumo tyrimų duomenimis.
105. Daugiadozių talpyklių atvejais, jeigu reikia, būtina pateikti patvirtinimą apie veterinarinio vaisto tinkamumo laiką pirmą kartą atidarius daugiadozę talpyklę ir naudojimo atidarius daugiadozę talpyklę instrukciją.
106. Jei gatavas veterinarinis vaistas gali suirti, pareiškėjas tai turi nurodyti veterinarinio vaisto sąrankoje ir pateikti irimo produktų identifikavimo metodus ir analizės procedūras.
107. Išvadose pateikiami veterinarinio vaisto stabilumo tyrimų rezultatai, pagrindžiantys siūlomą tinkamumo ir, jei reikia, tinkamumo pradėjus naudoti veterinarinį vaistą laiką rekomenduojamomis laikymo sąlygomis, ir gatavo veterinarinio vaisto specifikacijos tinkamumo ir, jei reikia, tinkamumo pradėjus naudoti veterinarinį vaistą laikotarpio pabaigoje tomis pačiomis rekomenduotomis laikymo sąlygomis laiką.
108. Turi būti nurodytas didžiausias leistinas atskirų irimo produktų ir bendras jų kiekis tinkamumo laikotarpio pabaigoje.
109. Turi būti pateikti duomenys apie veterinarinio vaisto ir pakuotės sąveiką visais atvejais, kai tokio pobūdžio riziką galima numatyti, ypač injekcinių preparatų atveju.
111. Į veterinarinio vaisto sąranką gali būti įtraukta su veterinarinio vaisto kokybe susijusi informacija, nenurodyta šio priedo II skyriaus II skirsnyje.
112. Būtina pateikti informaciją apie vaistinius premiksus, nurodant jų dozę, naudojimo būdą, homogeniškumą pašaruose, suderinamumą (tinkamumą) pašarams, stabilumą pašaruose, siūlomą tinkamumo naudoti pašaruose laiką. Taip pat būtina pateikti vaistinių pašarų, pagamintų naudojant šiuos premiksus pagal rekomenduotą naudojimo instrukciją, specifikaciją.
TREČIASIS SKIRSNIS
SAUGUMO IR LIEKANŲ TYRIMAI
113. Veterinarinio vaisto sąrankoje būtina pateiki informaciją, nurodytą Reikalavimų 39.10.2 ir 39.10.4 punktuose.
114. Saugumo dokumentuose turi būti nurodyta apie:
114.1. galimą veterinarinio vaisto toksiškumą ir jo pavojingus efektus gyvūnui, naudojant veterinarinį vaistą numatytomis sąlygomis, atsižvelgus į patologijos sunkumą;
114.2. galimus kenksmingus efektus žmogui, susijusius su veterinarinio vaisto liekanų kiekiais ar medžiagomis, esančiomis maisto produktuose, gautuose iš gydytų gyvūnų; taip pat šių liekanų įtaką perdirbant maisto produktus pramoniniu būdu;
114.3. pavojų žmogui, kuris gali kilti dėl sąlyčio su veterinariniu vaistu, pvz., naudojant veterinarinį vaistą gyvūnui;
115. Visi pateikti rezultatai turi būti patikrinti. Duomenims pagrįsti taikomi matematiniai ir statistiniai skaičiavimai nustatant tinkamus eksperimentinius metodus ir rezultatų įvertinimą. Taip pat būtina pateikti informaciją apie vaisto gydomąją galią ir apie su jo naudojimu susijusius pavojus.
117. Jei pagalbinė medžiaga naudojama pirmą kartą farmacijos praktikoje, ji yra laikoma veikliąja medžiaga.
118. Apibūdinant veterinarinį vaistą ir jo veikliąsias medžiagas, veterinarinio vaisto sąrankoje nurodoma:
118.3. Cheminių medžiagų santrumpų tarnybos (angl. k. Chemical Abstract Service (CAS) duomenų bazės numeris;
119. Farmakologinių tyrimų duomenys su eksperimentiniais gyvūnais ir gyvūnais, kuriems veterinarinis vaistas bus skiriamas, yra ypač svarbūs aiškinant veterinarinio vaisto terapinio poveikio mechanizmą, todėl jie turi būti pateikti ketvirtojoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje.
120. Farmakologiniai duomenys gali būti naudojami apibūdinant toksikologinius efektus. Farmakologiniai efektai, nesant veterinarinio vaisto toksinio poveikio ar skiriant jį dozėmis, mažesnėmis nei toksinė, turi būti nurodyti pateikiant veterinarinio vaisto saugumo duomenis.
121. Veterinarinio vaisto saugumo dokumentuose pirmiausia turi būti pateikiama išsami informacija apie atliktus tyrimus su eksperimentiniais gyvūnais ir visa kita svarbi informacija, užfiksuota klinikinių tyrimų su paskirties gyvūnu metu.
122. Siekiant geriau suprasti bet kokį neigiamą poveikį atliekant tyrimus su eksperimentiniais gyvūnais, pateikiama informacija apie veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) veikimo mechanizmą kartu su informacija apie pirminį ir antrinį farmakodinaminį poveikį.
123. Pateikiami duomenys apie tai, kas atsitinka su veikliąja medžiaga ir jos metabolitais paskirties rūšių gyvūnuose atliekant toksikologinius tyrimus – apie rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išsiskyrimą. Siekiant nustatyti adekvatų poveikį, duomenys siejami su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų dozės ir poveikio sąryšio duomenimis. Siekiant nustatyti toksikologinių tyrimų rezultatų tinkamumą toksiškumo paskirties rūšių gyvūnams požiūriu į ketvirtą sąrankos dalį turi būti įtraukiamas palyginimas su paskirties rūšių gyvūnų tyrimų farmakokinetikos duomenimis pagal priedo 152 punkto reikalavimus.
124. Su toksikologija susiję dokumentai turi atitikti EVA paskelbtus nurodymus dėl bendro požiūrio į tyrimus ir specialių tyrimų gaires:
124.1. visų naujų veterinarinių vaistų, skirtų maistiniams gyvūnams, pagrindinius tyrimus siekiant įvertinti bet kokių žmonių maiste esančių liekanų saugumą;
124.2. papildomus tyrimus, kurių gali reikėti priklausomai nuo specifinių toksikologinių problemų, pavyzdžiui, susijusių su veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) struktūra, klase ir veikimo mechanizmu;
125. Toksikologiniai tyrimai atliekami su veikliąja medžiaga, o ne su pagamintu veterinariniu vaistu. Jeigu reikia pagaminto veterinarinio vaisto tyrimų, jie atliekami pagal toliau pateiktus nurodymus.
126. Vienos dozės toksiškumo tyrimai gali būti atliekami, siekiant numatyti:
127. Vienkartinės dozės toksiškumo tyrimai turi atskleisti stipraus veikliosios medžiagos toksiškumo poveikį, jo pradžios ir pagerėjimo (remisijos) laiką.
128. Tyrimai, kurie bus atliekami, parenkami atsižvelgiant į pateiktą informaciją apie naudotojo saugumą, pvz., jeigu numatomas esminis veterinarinio vaisto poveikis naudotojui įkvėpus jį arba patekus per odą, reikia tirti šiuos patekimo į organizmą būdus.
129. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti atskleisti tuos fiziologinius ir (arba) patologinius pokyčius, kuriuos sukelia pakartotinis veikliosios medžiagos ar veikliųjų medžiagų derinio gavimas tikrinimo metu, ir apibrėžti, kaip tie pokyčiai susiję su dozavimu.
130. Tuo atveju, kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai numatyti tik ne maistui auginamiems gyvūnams, paprastai pakanka kartotinių dozių toksiškumo tyrimo su viena eksperimentinių gyvūnų rūšimi. Šiuos tyrimus galima pakeisti tyrimais, atliekamais su paskirties rūšių gyvūnu. Veterinarinių vaistų naudojimo dažnumas ir įvedimo būdas bei tyrimų trukmė pasirenkami, atsižvelgiant į siūlomas klinikinio naudojimo sąlygas. Tyrėjas turi pagrįsti tyrimų trukmę ir pasirinktas dozes.
131. Jeigu veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai numatomi skirti maistiniams gyvūnams, kartotinių dozių (90 dienų) toksiškumo tyrimas atliekamas su graužikais arba ne graužikų rūšimis siekiant nustatyti paskirties organus ir galutinius toksinio poveikio taškus bei atitinkamas gyvūnų rūšis ir dozes, kurios būtų naudojamos lėtinio toksiškumo tyrimui, jei būtina.
132. Tyrėjas turi motyvuoti gyvūnų rūšių pasirinkimą, atsižvelgęs į turimas žinias apie vaisto metabolizmą gyvūnų ir žmonių organizmuose. Tiriama veiklioji medžiaga turi būti duodama per burną. Tyrėjas turi aiškiai apibūdinti ir pagrįsti veterinarinio vaisto davimo formos ir dažnumo pasirinkimą bei tyrimų trukmę.
133. Didžiausia dozė turėtų būti tokia, kad išryškintų kenksmingą poveikį. Mažiausia skiriama dozė neturėtų sukelti jokių toksiškumo požymių.
134. Toksinio poveikio vertinimas grindžiamas elgsenos ir augimo stebėjimais, hematologiniais ir fiziologiniais tyrimais, ypač tais, kurie susiję su ekskreciniais organais, taip pat skrodimo ataskaitomis su papildomais histologinių tyrimų duomenimis. Tyrimų rūšies ir pobūdžio pasirinkimas priklauso nuo tiriamos gyvūnų rūšies ir tuometinio mokslo žinių lygio.
135. Tuo atveju, kai naudojami nauji žinomų veikliųjų medžiagų, ištirtų vadovaujantis šiuo priedu, deriniai, kartotinių dozių tyrimus tyrėjas gali nežymiai pakeisti, nurodydamas tokių pakeitimų priežastis. Pakeitimų negalima daryti, jei toksiškumo tyrimai parodė sustiprėjusio ar naujo toksinio poveikio pasireiškimo faktus.
136. Būtina pateikti bet kokių netoleravimo požymių, stebėtų atliekant paskirties rūšių gyvūnų tyrimus, paprastai su galutinės sandaros veterinariniu vaistu, pagal priedo 196 punkto reikalavimus, suvestinę. Nustatomi atitinkami tyrimai, dozės, kurias naudojant, pasireiškė atitinkamos gyvūnų rūšies ar veislės netoleravimas. Be to, pateikiami išsamūs duomenys apie netikėtus fiziologinius pokyčius. Visos šių tyrimų ataskaitos įtraukiamos į ketvirtą veterinarinio vaisto sąrankos dalį.
137. Poveikio reprodukcijai tyrimo tikslas – nustatyti dėl tiriamo veterinarinio vaisto ar tiriamos veikliosios medžiagos davimo atsiradusį žalingą poveikį, galimą palikuonių vyriškosios ar moteriškosios reprodukcijos funkcijos pablogėjimą.
138. Kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai skirti maistiniams gyvūnams, poveikio reprodukcijai tyrimai atliekami su keliomis vienos gyvūnų rūšies kartomis siekiant nustatyti poveikį žinduolių reprodukcijai, t. y. apima poveikį vyriškos ir moteriškos lyties gyvūnų vaisingumui, kergimui, apvaisinimui, implantacijai, galimybei išsaugoti vaikingumą reikiamą laikotarpį, gimdymui, laktacijai, jauniklių išgyvenimui, augimui ir vystymuisi nuo gimimo iki nujunkymo, jų lytiniam brandumui ir vėlesnei reprodukcinei funkcijai. Turi būti naudojamos ne mažiau kaip trijų dydžių dozės. Maksimali dozė turi būti tokia, kad išryškintų kenksmingą poveikį. Mažiausia skiriama dozė neturėtų sukelti jokių toksiškumo požymių.
139. Kai farmakologiškai aktyvios medžiagos ar veterinariniai vaistai skirti maistiniams gyvūnams, būtina atlikti toksiškumo vystymuisi tyrimus. Šie tyrimai yra skirti nustatyti bet kokiam neigiamam poveikiui vaikingai patelei bei embriono ir vaisiaus vystymuisi, pradedant implantacija ir vėliau laukimosi metu iki paskutinės dienos prieš numatomą gimdymą. Šiuo atveju neigiamas poveikis yra santykinio toksiškumo sustiprėjimas, palyginti su toksiškumu ne vaikingoms patelėms, embriono ar vaisiaus mirtis, pažeistas vaisiaus vystymasis ir struktūriniai vaisiaus pokyčiai. Toksiškumo vystymuisi tyrimai atliekami su žiurkėmis. Priklausomai nuo tyrimų rezultatų gali reikėti atlikti tyrimą su kitų rūšių gyvūnais, laikantis nustatytų nurodymų.
140. Kai farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos ar veterinariniai vaistai nėra skirti maistiniams gyvūnams, toksiškumo vystymuisi tyrimai atliekami ne mažiau kaip su viena gyvūnų rūšimi, kuri galėtų būti ir paskirties, kai veterinarinis vaistas numatomas skirti veisiamoms patelėms. Tačiau, jeigu veterinarinio vaisto naudojimas galės turėti reikšmingą poveikį naudotojams, turi būti atliekami standartiniai toksiškumo vystymuisi tyrimai.
141. Genotoksinio potencialo tyrimai atliekami siekiant nustatyti ląstelių genetinės medžiagos pokyčius, kurias veiklioji medžiaga gali sukelti. Bet kokia veiklioji medžiaga, numatoma įtraukti į veterinarinį vaistą pirmą kartą, turi būti įvertinta dėl genotoksinių savybių.
142. Turi būti atliekami standartiniai in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimai pagal nustatytas gaires. Kai kuriais atvejais būtina atlikti vieno ar kelių metabolitų, kurių liekanos lieka maisto produktuose, tyrimus
143. Dėl kancerogeniškumo tyrimų reikalingumo būtina atsižvelgti į genotoksiškumo, struktūros ir aktyvumo ryšio tyrimų rezultatus ir sisteminio toksiškumo tyrimų duomenis, kurie parodytų navikinių procesų atsiradimo galimybę atliekant ilgalaikius tyrimus.
144. Būtina apsvarstyti toksiškumo visoms žinomoms gyvūnų rūšims mechanizmo ypatumus ir tiriamų rūšių, paskirties rūšių gyvūnų ir žmonių metabolizmo skirtumus.
145. Jeigu kancerogeniškumo tyrimai reikalingi, būtina atlikti dvejų metų trukmės tyrimus su žiurkėmis ir 18 mėnesių trukmės tyrimus su pelėmis. Esant tinkamam moksliniam pagrindimui, kancerogeniškumo tyrimai gali būti atliekami su vienos rūšies graužikais, pageidautina – su žiurkėmis.
146. Kai veterinarinis vaistas skiriamas vietiniam naudojimui paskirties rūšių gyvūnams, turi būti ištirta sisteminė rezorbcija. Jei įrodoma, kad sisteminė rezorbcija yra nežymi, pakartotinės dozės, toksiškumo, turinčio įtakos reprodukcijai, ir kancerogeniškumo tyrimų galima neatlikti, išskyrus atvejus, kai:
146.1. pagal numatomas naudojimo sąlygas numatyta, kad veterinarinis vaistas į gyvūno organizmą gali patekti ir oraliniu būdu; arba
146.2. pagal numatomas naudojimo sąlygas numatyta, kad veterinarinis vaistas į naudotojo organizmą gali patekti ir kitais keliais, ne per odą; arba
147. Tam tikroms veikliųjų medžiagų grupėms arba, kai atliekant kartotinių dozių toksiškumo tyrimus, stebimas poveikis apima aiškius pokyčius, pvz.: imunotoksiškumą, neurotoksiškumą arba endokrininės funkcijos sutrikimus, būtina atlikti kitus tyrimus, pvz.: įjautrinimo arba latentinio neurotoksiškumo tyrimus. Atsižvelgiant į veterinarinio vaisto pobūdį, gali reikėti atlikti papildomus tyrimus toksinį poveikį ar galimą dirginimą sukeliančiam mechanizmui nustatyti. Tokie tyrimai atliekami su galutinės sandaros veterinariniu vaistu.
148. Planuojant tokius tyrimus ir vertinant jų rezultatus, turi būti atsižvelgiama į tuometines mokslo žinias ir nustatytas gaires.
149. Galimas antimikrobinių junginių liekanų pavojus žmogaus žarnyno mikroflorai turi būti tiriamas pagal nustatytas gaires.
150. Tam tikrais atvejais būtina atlikti tyrimus, nustatančius, ar mikrobiologiškai aktyvių veterinarinių vaistų liekanos gali trukdyti pramoninės maisto gamybos technologiniam procesui.
151. Turi būti pateikiama informacija apie veterinarinio vaisto farmakologiškai aktyvios veikliosios medžiagos naudojimą kaip vaistą žmonių gydymui, apie bet kokį jos pastebėtą poveikį (įskaitant neigiamas reakcijas) žmonėms ir to poveikio priežastis. Informacija turi būti išsami, kad būtų galima įvertinti veterinarinio vaisto saugumą, ir, jei reikia, joje turi būti pateikti paskelbtų tyrimų rezultatai; be to, turėtų būti nurodytos priežastys, jei veterinarinio vaisto sudedamosios dalys nebuvo naudotos ar jau nenaudojamos kaip vaistas žmonėms.
152. Būtina pateikti duomenis apie galimą atsparių veterinariniams vaistams ir pavojingų žmonių sveikatai bakterijų atsiradimą. Šiuo atveju ypač svarbus tokio bakterijų atsparumo vystymosi mechanizmas. Kai reikia, turi būti siūlomos bakterijų atsparumo vystymosi veterinariniam vaistui, naudojamam numatyta paskirtimi, ribojimo priemonės.
153. Atsparumo problema veterinarinio vaisto klinikiniam naudojimui nagrinėjama ketvirtoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje. Prireikus pateikiama nuoroda į ketvirtoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje nurodytus duomenis.
154. Turi būti pateiktos pastabos apie veterinarinio vaisto poveikį, nustatytą ankstesniuose priedo skirsniuose ir siejamą su veterinarinio vaisto poveikio žmonėms pobūdžiu ir mastu, siekiant pateikti atitinkamus perspėjimus naudotojui ir kitas rizikos mažinimo priemones.
155. Veterinarinių vaistų, kurių sudėtyje nėra arba kurie nesudaryti iš genetiškai modifikuotų organizmų, rizikos aplinkai vertinimas atliekamas siekiant įvertinti galimą kenksmingą poveikį, kurį aplinkai gali turėti veterinarinio vaisto naudojimas, ir nustatyti tokio poveikio riziką. Vertinant taip pat nustatomos visos atsargumo priemonės, kurių gali reikėti mažinant tokią riziką.
156. Poveikis aplinkai vertinamas dviem etapais:
156.1. pirmasis etapas yra privalomas visais atvejais. Išsami informacija apie poveikio aplinkai vertinimą pateikiama pagal priimtus nurodymus. Joje nurodomas galimas veterinarinio vaisto poveikis aplinkai ir su tokiu poveikiu susijęs rizikos lygis, pirmiausia atsižvelgiant į:
156.1.2. naudojimo būdą, ypač galimą veterinarinio vaisto tiesioginio poveikio ekologinėms sistemoms mastą,
156.1.3. galimą veterinarinio vaisto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų išskyrimą į aplinką per tuos gyvūnus, kuriems buvo naudoti veterinariniai vaistai; apie veikliųjų medžiagų ar metabolitų išlikimą išskyrose,
156.2. antruoju etapu atliekami tolesni specialūs tyrimai dėl to, kas vyksta su veterinariniu vaistu ir jo poveikiu, visų pirma ekosistemoms, laikantis nustatytų gairių. Būtina atsižvelgti į veterinarinio vaisto poveikio aplinkai mastą ir turimą informaciją apie atitinkamų veikliųjų medžiagų, įskaitant metabolitus, keliamą riziką, fizines ir chemines, farmakologines ir (arba) toksikologines savybes, kurios buvo gautos atliekant kitus pagal šį priedą reikalingus tyrimus ir bandymus.
157. Jeigu veterinarinio vaisto sudėtyje yra arba jis sudarytas iš genetiškai modifikuotų organizmų, veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pridedami dokumentai, nurodyti direktyvos 2001/18/EB 2 straipsnyje ir C dalyje.
158. Saugumo tyrimų dokumentuose turi būti pateikti šie duomenys:
158.2. pareiškimas, kuriuo patvirtinama, kad pareiškėjas įtraukė visus pateikimo metu žinomus teigiamus ir neigiamus duomenis apie veterinarinį vaistą;
158.5. bet kurio tyrimo, kuris anksčiau atliktas laikantis Geros laboratorinės praktikos principų laikymosi kontrolės ir įvertinimo tvarkos, patvirtintos Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro, Lietuvos Respublikos aplinkos ministro ir Lietuvos Respublikos žemės ūkio ministro 2001 m. lapkričio 23 d. įsakymu Nr. 612/564/411 (Žin., 2001, Nr. 102-3643; 2004, Nr. 152-5561), reikalavimų, galimos naudos bendram rizikos vertinimui aprašymas.
159. Kiekvienoje tyrimo ataskaitoje turi būti:
159.5. išsamus gautų rezultatų aprašymas, kad rezultatus būtų galima kritiškai vertinti neatsižvelgiant į autoriaus paaiškinimus;
159.7. rezultatų aptarimas, nurodant pastabas ir pasiūlymus dėl stebėto ir nestebėto poveikio ir dėl bet kurių neįprastų duomenų;
161. Veterinarinio vaisto Liekanų tyrimo tikslas – nustatyti, ar liekanos lieka maiste, kilusiame iš gydytų maistinių gyvūnų, o esant teigiamam atsakymui – koks kiekis ir kokiomis sąlygomis; nustatyti išlauką, kurios būtina laikytis norint išvengti rizikos žmonių sveikatai ir (ar) technologinio proceso pažeidimų perdirbant maisto produktus.
162. Veterinarinių vaistų, skirtų maistiniams gyvūnams, dokumentacijoje apie liekanas turi būti tokie duomenys:
162.1. koks kiekis ir kiek laiko veterinarinio vaisto liekanos išlieka gydytų gyvūnų audiniuose ar iš jų gautuose gyvūniniuose maisto produktuose;
162.2. reali išlauka, kurios turi būti laikomasi ūkio sąlygomis, kad būtų išvengta rizikos žmonių sveikatai ar technologinio proceso pažeidimų perdirbant maisto produktus;
163. Farmakokinetikos duomenų santrauka pateikiama su nuoroda į paskirties rūšių gyvūnų farmakokinetikos tyrimus, kurių duomenys turi būti pateikti ketvirtojoje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje. Visos tyrimų ataskaitos pateikti nereikia.
164. Farmakokinetikos tyrimų dėl veterinarinio vaisto liekanų tyrimų tikslas – įvertinti su paskirties rūšių gyvūnais tiriamą vaisto rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išskyrimą.
165. Gatavas veterinarinis vaistas ar ekvivalentiškas biologinio prieinamumo požiūriu preparatas turi būti naudojamas paskirties gyvūnui didžiausia rekomenduojama doze.
166. Detaliai aprašoma veterinarinio vaisto absorbcijos mastas, atsižvelgus į naudojimo būdą; jei buvo įrodyta, kad vietiniam naudojimui skirtų produktų rezorbcija yra nežymi, papildomų liekanų tyrimų nereikalaujama.
167. Turi būti detaliai aprašytas veterinarinio vaisto pasiskirstymas paskirties gyvūno organizme, galimybė jungtis su plazmos baltymais, perėjimas į pieną ar kiaušinius, taip pat ištirtas lipofilinių medžiagų kaupimasis.
168. Turi būti aprašyti veterinarinio vaisto išsiskyrimo iš paskirties gyvūno organizmo būdai; pagrindiniai metabolitai turi būti identifikuoti ir apibūdinti.
169. Tiriant veterinarinio vaisto liekanų išnykimą, nustatomas liekanų išsiskyrimo iš paskirties gyvūno greitis po paskutinės veterinarinio vaisto dozės, kuriuo remiantis nustatoma išlauka.
170. Veterinarinio vaisto liekanų kiekis turi būti nustatinėjamas įvairiais laiko intervalais po paskutinio veterinarinio vaisto skyrimo tiriamam gyvūnui, taikant atitinkamus fizinius, cheminius ar biologinius metodus. Turi būti nurodoma tyrimo eiga, taip pat atliktas tyrimo patikimumas ir jautrumas.
171. Privaloma išsamiai aprašyti veterinarinio vaisto liekanų išskyrimo tyrimo (-ų) analitinį (-ius) metodą (-us) ir jo (jų) validavimą.
172. Turi būti pateiktos tokios veterinarinio vaisto liekanų išskyrimo tyrimo charakteristikos:
173. Siūlomo analitinio metodo tinkamumas įvertinamas atsižvelgiant į mokslo ir technikos žinių lygį paraiškos registruoti veterinarinį vaistą pateikimo metu.
175. Veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateiktas tyrime naudoto veterinarinio vaisto identifikavimo aprašymas, nurodant:
176. Veterinarinio vaisto liekanų tyrimų dokumentuose pateikiama:
176.2. pareiškimas, kuriuo patvirtinama, kad pareiškėjas įtraukė visus veterinarinio vaisto pateikimo metu žinomus teigiamus ir neigiamus duomenis;
176.5. naudos, kurią bet kuris tyrimas, atliktas anksčiau laikantis geros laboratorinės praktikos reikalavimų, gali duoti bendram rizikos vertinimui, aptarimas;
177. Kiekvienoje tyrimo ataskaitoje pateikiama:
177.4. išsamus gautų rezultatų aprašymas, kad rezultatus būtų galima kritiškai vertinti neatsižvelgiant į autoriaus paaiškinimus;
KETVIRTASIS SKIRSNIS
IKIKLINIKINIAI IR KLINIKINIAI TYRIMAI
178. Veterinarinio vaisto sąrankoje pagal Reikalavimų 39.10.3 punkto nuostatas turi būti pridėti ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų rezultatai.
179. Ikiklinikinių tyrimų tikslas – nustatyti farmakologinį aktyvumą ir veterinarinio vaisto toleranciją.
180. Būtina apibūdinti veterinariniame vaiste esančios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) farmakodinaminį poveikį.
181. Būtina tinkamai aprašyti veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) farmakodinaminio veikimo mechanizmą ir farmakologinį poveikį. Rezultatai turi būti išreiškiami kiekybiškai, pvz.: naudojant dozės-poveikio kreives, laiko-poveikio kreives ir pan., o ten, kur įmanoma, palyginami su duomenimis apie veikliąją medžiagą, kurios aktyvumas žinomas. Nustačius, kad veiklioji medžiaga yra efektyvesnė, turi būti įrodytas skirtumas ir pateiktas statistinis patikimumo vertinimas.
182. Turi būti pateiktas bendrasis veikliosios medžiagos vertinimas, ypač atkreipiant dėmesį į antrinio farmakologinio poveikio galimybę. Taip pat turi būti ištirtas poveikis pagrindinėms organizmo funkcijoms.
183. Būtina apibūdinti bet kokį kitą veterinarinio vaisto (pvz.: naudojimo būdo ar vaisto sudėties) poveikį veikliosios medžiagos farmakologiniam aktyvumui.
184. Pateikiami tyrimai turi būti išsamūs, jei rekomenduojama dozė yra artima tokiai dozei, kuri gali sukelti neigiamas reakcijas.
185. Tyrimų eksperimentiniai metodai, jei jie nėra standartiniai, aprašomi taip, kad juos būtų galima pakartoti, o tyrėjas turi įrodyti jų patikimumą. Eksperimentų rezultatai turi būti pateikti aiškiai, o kai kuriems tyrimams turi būti pateikti statistinio patikimumo duomenys.
186. Turi būti aprašytas bet koks kiekybinis poveikio pasikeitimas dėl pakartotinio veterinarinio vaisto naudojimo, išskyrus atvejus, kai pateikiama pagrįstų priežasčių to nedaryti.
187. Veterinarinių vaistų deriniai ruošiami dėl farmakologinių ar klinikinių priežasčių. Ruošiant tokius derinius dėl farmakologinių priežasčių, farmakodinaminiais ir (ar) farmakokinetiniais tyrimais turi būti paaiškinta paties derinio sąveika ir kodėl ji rekomenduojama klinikiniam naudojimui. Ruošiant veterinarinių vaistų derinius dėl klinikinių priežasčių, derinimas turi būti moksliškai patvirtintas, nustačius, ar šio derinio poveikis gali būti nustatomas gyvūnui ir ar galima minimaliai kontroliuoti neigiamų reiškinių įtaką. Jei veterinarinių vaistų derinyje yra visiškai nauja aktyvioji medžiaga, ji turi būti detaliai ištirta.
188. Tais atvejais, kai veterinarinis vaistas gali turėti įtakos galimam atsparių organizmų atsiradimui, būtina apie tai pateikti informaciją veterinarinio vaisto sąrankoje. Tokiu atveju ypač svarbus bakterijų atsparumo vystymosi mechanizmo apibūdinimas. Pareiškėjas turi pasiūlyti bakterijų atsparumo veterinariniam vaistui, naudojamam numatyta paskirtimi, vystymosi ribojimo priemones.
189. Prireikus papildomos informacijos apie atsparių organizmų vystymosi tyrimus, pateikiama nuoroda į trečioje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje nurodytus duomenis.
190. Siekdamas įvertinti veterinarinio vaisto klinikinį saugumą ir veiksmingumą, pareiškėjas privalo pateikti pagrindinius naujos veikliosios medžiagos farmakokinetinius duomenis.
191. Farmakokinetikos tyrimų su paskirties rūšių gyvūnais tikslai skirstomi į tris pagrindines grupes:
191.2. šių rodiklių naudojimas, tiriant ryšį tarp veterinarinio vaisto dozavimo, koncentracijos plazmoje ir audiniuose laikui bėgant ir farmakologinio, terapinio ar toksinio poveikio;
192. Farmakokinetikos tyrimai su paskirties rūšių gyvūnais reikalingi kaip papildomi tyrimai greta farmakodinaminių tyrimų, siekiant nustatyti veiksmingą dozavimo būdą (naudojimo būdas ir vieta, dozė, dozavimo intervalas, davimų skaičius ir kt.). Taip pat gali būti reikalingi papildomi farmakokinetikos tyrimai dozavimui pagal populiacijos kintamus rodiklius nustatyti.
193. Jeigu farmakokinetikos tyrimų duomenys pateikiami trečioje veterinarinio vaisto sąrankos dalyje, tada į tokius tyrimų duomenis pateikiama nuoroda.
194. Naujų veikliųjų medžiagų derinių atvejais, kai veikliosios medžiagos yra žinomos ir ištirtos pagal Reikalavimus, farmakokinetinių tyrimų nereikalaujama, jei veikliųjų medžiagų skyrimas kartu nekeičia jų farmakokinetinių savybių ir tai yra įrodyta.
195. Reikia įvertinti veterinarinio vaisto biologinį prieinamumą, norint nustatyti biologinį ekvivalentiškumą:
196. Su paskirties rūšių gyvūnais tiriamas veterinarinio vaisto vietinis ir sisteminis toleravimas. Šių tyrimų tikslas yra apibūdinti netoleravimo požymius ir nustatyti tinkamą saugumo ribą, naudojant rekomenduojamą (-us) naudojimo būdą (-us). Tai gali būti pasiekta didinant terapinę dozę ir (arba) ilginant gydymo trukmę. Tyrimų ataskaitoje pateikiama išsami informacija apie veterinarinio vaisto numatomą farmakologinį poveikį ir visas neigiamas reakcijas.
197. Klinikinių tyrimų tikslas – patvirtinti ar įrodyti veterinarinio vaisto poveikį, skyrus rekomenduojamą dozę pasiūlytu įvedimo į organizmą būdu, patikslinti jo indikacijas ir kontraindikacijas, priklausančias nuo rūšies, amžiaus, veislės ir lyties, naudojimo nurodymus, galimas neigiamas reakcijas į vaistą.
199. Išskyrus pagrįstus atvejus, klinikiniai tyrimai turi būti atliekami naudojant kontrolinius gyvūnus (kontroliniai klinikiniai tyrimai). Būtina palyginti terapinį efektą, gautą naudojant placebą, ar gyvūnus be gydymo ir (ar) su jau registruotu veterinariniu vaistu, kurio terapinis efektyvumas yra žinomas. Turi būti pateikti visi gauti teigiami ar neigiami rezultatai.
200. Klinikinių tyrimų planavimo, analizės ir vertinimo protokoluose turi būti naudojami nustatyti statistikos principai, nebent jų nenaudojimas būtų pagrįstas.
201. Analizuojant veterinarinį vaistą, skirtą pirmiausia zootechniniams rezultatams gerinti, ypatingas dėmesys skiriamas:
201.2. gyvūninės produkcijos kokybei (organoleptinėms, maistinėms, higieninėms ir technologinėms savybėms);
202. Visi veterinarinių vaistų klinikiniai tyrimai atliekami pagal išsamų tyrimų planą (tyrimų protokolą).
203. Klinikiniai gamybiniai tyrimai atliekami laikantis nustatytų geros klinikinės praktikos principų, nebent nustatytų principų nesilaikymas būtų pagrįstas.
204. Prieš atliekant bet kokį gamybinį tyrimą, turi būti gautas rašytinis informuoto gyvūnų laikytojo sutikimas. Ypač svarbu raštu informuoti gyvūnų laikytoją apie dalyvavimo tyrime pasekmes, jei gali tekti sunaikinti tyrime dalyvavusius gyvūnus ar imti jų produktus. Tokio rašto kopija su gyvūnų laikytojo parašu ir pasirašymo data pridedama prie tyrimo dokumentų.
205. Jei gamybinis tyrimas atliekamas su neužkoduotais veterinariniais vaistais, šių veterinarinių vaistų ženklinimui taikomi Reikalavimuose nurodyti reikalavimai ženklinimui. Visais atvejais etiketėje turi būti aiškiai ir nenutrinamai parašyta: „Tik veterinariniams gamybiniams tyrimams“.
206. Veterinarinio vaisto sąrankos efektyvumo duomenų dalyje turi būti pateikti visi veterinarinių vaistų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų dokumentai ir (arba) tyrimų rezultatai, teigiami ir neigiami, siekiant atlikti objektyvų bendrą veterinarinio vaisto naudos ir rizikos santykio vertinimą.
207. Pagal galimybes reikia pateikti duomenis apie šiuos ikiklinikinių tyrimų rezultatus, įrodančius:
209. Ikiklinikinius tyrimus turi sudaryti šios dalys:
209.2. išsamus tyrimo planas, kuriame turi būtų aprašyti taikyti metodai, naudota įranga ir veikliosios medžiagos, nurodyta gyvūnų rūšis, amžius, svoris, lytis, skaičius, veislė ar padermė, gyvūnų identifikavimas, dozė, naudojimo būdas;
211. Kiekvieno tyrėjo klinikinių tyrimų duomenys pateikiami klinikinių stebėjimų registracijos lapuose: atskiruose, atliekant individualų gydymą, ir bendruose, atliekant grupinį gydymą.
212. Pateikiami klinikinio tyrimo duomenys išdėstomi taip:
212.3. klinikinių tyrimų plano detalus aprašymas, kuriame turi būti aprašyti taikyti metodai, taip pat atsitiktiniai ir „aklieji“ metodai, nurodant skyrimo būdą, skyrimo planą, dozavimą, naudotų gyvūnų identifikavimą, rūšį, veislę ar liniją, amžių, svorį, lytį ir fiziologinę būklę;
212.4. naudotų gyvūnų auginimo būdas ir šėrimas, nurodant pašarų sudėtį, taip pat visų pašarinių priedų pobūdį bei kiekį;
212.8. tikslus veterinarinio vaisto sandaros identifikavimas, taikytas klinikiniuose tyrimuose, ir atitinkamos (-ų) serijos (-ų) fizikinių ir cheminių tyrimų rezultatai;
212.9. veterinarinio vaisto dozavimas, naudojimo būdas ir dažnumas, jei reikia, ir atsargumo priemonės, kurių buvo imtasi jį naudojant (švirkštimo trukmė ir kt.);
212.11. visi duomenys apie kitus veterinarinius vaistus, kurie galėjo būti duodami per tyrimo laikotarpį prieš skiriant tiriamąjį veterinarinį vaistą arba kartu su juo, o pastaruoju atveju – apie nustatytą bet kokią sąveiką;
212.12. visi klinikinių tyrimų rezultatai, išsamiai aprašyti remiantis efektyvumo kriterijumi ir klinikinio tyrimo plane nurodytais rodikliais, ir įskaitant statistinės analizės rezultatus, jei tinka;
212.13. visi duomenys apie konstatuotus žalingus ar nežalingus nenumatytus reiškinius, į juos reaguojant taikytas priemones; jei įmanoma, turi būti ištirtas priežasties ir poveikio ryšys;
212.15. poveikis maisto produktų, gautų iš gydytų maistinių gyvūnų, kokybei, ypač tuo atveju, jei veterinarinis vaistas skirtas zootechniniams rezultatams gerinti;
213. Nepateikus vieno ar daugumos duomenų, nurodytų priedo 212.1–212.16 punktuose, reikia tai pagrįsti.
214. Tiekimo rinkai teisės turėtojas turi imtis visų būtinų priemonių, kad originalūs pirminiai dokumentai, kurie yra pateiktų duomenų pagrindas, būtų saugomi mažiausiai penkerius metus po veterinarinio vaisto registracijos galiojimo pabaigos.
215. Kiekvieno klinikinio tyrimo atveju klinikiniai stebėjimai ir jų rezultatai apibendrinami tyrimų santraukoje, kurioje nurodomas:
215.1. kontrolinių ir tiriamų gyvūnų skaičius, individualiai ar grupėmis gydytų gyvūnų skaičius, pasiskirstymas pagal rūšį, veislę ar padermę, amžių ir lytį;
215.2. gyvūnų, su kuriais tyrimas buvo nutrauktas prieš laiką, skaičius, taip pat šio nutraukimo priežastys;
215.3. patikslinimas, ar kontroliniai gyvūnai:
215.3.3. gavo kitą Bendrijoje užregistruotą veterinarinį vaistą, skirtą tų pačių paskirties rūšių gyvūnams pagal tą pačią indikaciją,
215.6. duomenys apie tiriamus gyvūnus, kuriems dėl amžiaus, auginimo, šėrimo metodo ar jų paskirties gali padidėti rizika arba kurie dėl fiziologinės būklės ar patologijos reikalauja ypatingo dėmesio;
216. Tyrėjas pagal tyrimų duomenis turi pateikti bendrąsias išvadas dėl veterinarinio vaisto saugumo ir efektyvumo pasiūlytomis naudojimo sąlygomis, visą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimu ir vidutine gydymo trukme, o prireikus nurodyti visas nustatytas sąveikas su kitais veterinariniais vaistais ar pašarų priedais, atsargumo priemones naudojimo metu ir stebėtus klinikinius perdozavimo požymius.
III. REIKALAVIMAI IMUNOLOGINIŲ VETERINARINIŲ VAISTŲ SĄRANKAI
218. Atsižvelgiant į Bendrijos teisės aktuose nustatytus konkrečių infekcinių gyvūnų ligų kontrolės ir likvidavimo specialiuosius reikalavimus, imunologiniams veterinariniams vaistams taikomi šie reikalavimai, išskyrus atvejus, kai šie veterinariniai vaistai skirti naudoti kai kurių rūšių gyvūnams ar pagal specifines indikacijas, kaip nurodyta priedo IV skyriuje ir atitinkamose gairėse.
PIRMASIS SKIRSNIS
IMUNOLOGINIO VETERINARINIO VAISTO SĄRANKOS SANTRAUKA
219. Imunologinio veterinarinio vaisto sąrankos administracinių duomenų dalyje pateikiami norimo registruoti imunologinio veterinarinio vaisto pavadinimas arba į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, biologinis aktyvumas, imunogeniškumas ar titras, taip pat imunologinio veterinarinio vaisto forma, naudojimo būdas ir galutinio produkto, skirto parduoti, išvaizdos aprašymas; įskaitant pakuotę, ženklinimą ir informacinį lapelį. Skiedikliai gali būti pakuojami kartu su vakcinos buteliukais arba atskirai.
220. Imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikta informacija apie skiediklius, kurių reikia gatavam vakcinos preparatui pagaminti. Imunologinis veterinarinis vaistas laikomas vienu produktu, net jeigu reikia ir kelių skiediklių, todėl gali būti pagaminti keli gatavo imunologinio veterinarinio vaisto preparatai, kurie gali būti naudojami skirtingais būdais ar formomis.
221. Nurodomas pareiškėjo pavadinimas, adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis gamybos ir kontrolės stadijomis (įskaitant gatavo imunologinio veterinarinio vaisto ir veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) gamintoją), adresai, prireikus – importuotojo pavadinimas ir adresas.
222. Pareiškėjas nurodo imunologinio veterinarinio vaisto sąrankos pateiktų dokumentų tomų skaičių ir jų pavadinimus bei pavyzdžius, jei jie pateikiami.
223. Prie imunologinio veterinarinio vaisto sąrankos administracinių duomenų dalies pridedamos dokumento, liudijančio, kad gamintojui yra leista gaminti šiuos imunologinius veterinarinius vaistus, kopijos, kaip nurodyta Reikalavimų 157 punkte. Be to, pateikiamas gamybos vietoje tvarkomų mikroorganizmų sąrašas.
224. Pareiškėjas turi pateikti sąrašą šalių, kuriose šis imunologinis veterinarinis vaistas buvo registruotas, bei sąrašą šalių, kuriose paraiška registruoti imunologinį veterinarinį vaistą buvo pateikta ar atmesta.
225. Imunologinio veterinarinio vaisto aprašas rengiamas remiantis Reikalavimų 57 punkto nuostatomis.
226. Pasiūlytas ženklinimo tekstas pirminei ir antrinei pakuotei pateikiamas pagal Reikalavimų VI skyrių kartu su informaciniu lapeliu pagal Reikalavimų 189 punkto nuostatas. Taip pat pareiškėjas pateikia vieną ar daugiau gatavo imunologinio veterinarinio vaisto pavyzdžių ar maketų bent viena oficialia ES kalba. Maketas gali būti pateiktas juodai baltas ir elektronine forma, gavus Instituto išankstinį sutikimą.
227. Kiekvienas išsamus ir kritinis ekspertų apibendrinimas, nurodytas Reikalavimų 39 punkte, rengiamas atsižvelgiant į mokslo ir technikos žinių lygį paraiškos registruoti imunologinį veterinarinį vaistą pateikimo metu. Apibendrinimuose pateikiamas įvairių tyrimų ir bandymų, kurie aprašyti imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje, vertinimas ir nagrinėjami visi svarbūs imunologinio veterinarinio vaisto kokybės, saugumo ir efektyvumo vertinimo klausimai. Pateikiami išsamūs pateiktų tyrimų ir bandymų rezultatai ir tikslios bibliografinės nuorodos.
228. Visi svarbūs duomenys turi būti surašyti išsamių ir kritinių apibendrinimų prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ir grafikų forma. Išsamiuose ir kritiniuose apibendrinimuose pateikiamos tikslios nuorodos į pagrindiniuose ekspertų dokumentuose esančią informaciją.
ANTRASIS SKIRSNIS
INFORMACIJA APIE CHEMINIUS, FARMACINIUS IR BIOLOGINIUS (MIKROBIOLOGINIUS) TYRIMUS (KOKYBĖ)
230. Visos imunologinio veterinarinio vaisto tyrimo procedūros turi atitikti būtinus žaliavų ir gatavo imunologinio veterinarinio vaisto analizės bei kokybės kontrolės kriterijus, o procedūros validuotos. Pateikiami validacijos tyrimų rezultatai. Kiekvienas savitas prietaisas ir įranga, kurie gali būti naudojami, turi būti išsamiai apibūdinami ir, jei galima, pridedama jų schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais.
231. Kai atliekamas tyrimas yra įtrauktas į Ph. Eur. arba ES šalies narės farmakopėją, šį tyrimą galima pakeisti išsamia nuoroda į atitinkamą farmakopėją.
232. Jei įmanoma, naudojama pamatinė cheminė ir biologinė Ph. Eur. medžiaga. Jei naudojami kiti etaloniniai preparatai ar standartai, jie identifikuojami ir išsamiai apibūdinami.
233. Pateikiant imunologinio veterinarinio vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma:
233.3. pagalbinių veikliųjų medžiagų, neatsižvelgiant į jų kilmę ir naudojamą kiekį, sudedamoji (-osios) dalis (-ys), įskaitant konservantus, stabilizatorius, emulsiklius, dažiklius, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas, žymenis ir kt.;
234. Priedo 233 punkte nurodyti duomenys papildomi duomenimis apie pakuotę ir jos uždarymo būdą, priedus, su kuriais imunologinis veterinarinis vaistas bus naudojamas ar skiriamas ir kurie bus tiekiami su imunologiniu veterinariniu vaistu. Jeigu prietaisas nėra tiekiamas kartu su imunologiniu veterinariniu vaistu, turi būti pateikta atitinkama informacija apie prietaisą, reikalingą vaisto vertinimui.
235. Aprašant sudedamąsias imunologinio veterinarinio vaisto dalis, vadovaujamasi Reikalavimų 39.3 punkto nuostatomis:
235.1. aprašant produktus, nurodytus Ph. Eur. ar galiojančioje farmakopėjoje, nurodomas pagrindinis monografijos pavadinimas ir pateikiamos farmakopėjos nuorodos;
235.2. aprašant kitus produktus – vartojamas tarptautinis nepatentinis pavadinimas, rekomenduotas PSO, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas; produktai, kurie neturi tarptautinio nepatentinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinami pagal kilmę ir gavimo būdą, papildomi kitais reikalingais duomenimis;
236. Pateikiant imunologinio veterinarinio vaisto veikliųjų medžiagų kiekybinę sudėtį, kiekvienai jų reikia nurodyti, jei galima, organizmų skaičių, specifinių baltymų kiekį ar svorį, tarptautinių ar biologinių vienetų skaičių matavimo vienete arba tūrio vienete, o adjuvantui ir pagalbinėms veikliosioms medžiagoms – kiekvieno svorį ar tūrį, atsižvelgiant į priedo II skyriaus II skirsnio reikalavimus.
238. Kai paskelbtų duomenų apie biologinio aktyvumo vienetus nėra, ingredientų biologinis aktyvumas apibrėžiamas nedviprasmiškai, pvz., nurodant imunologinį poveikį, kuriuo paremtas dozės nustatymo metodas.
239. Būtina pateikti ir pagrįsti imunologinio veterinarinio vaisto kūrimą moksliniais duomenimis, nurodant priežastis, kodėl parinkta tokia imunologinio veterinarinio vaisto sudėtis, komponentai ir pakuotė. Turi būti nurodyti ir pateisinti galimi nuokrypiai imunologinio veterinarinio vaisto gamybos metu.
240. Gamybos metodo aprašymas, pagal Reikalavimų 39.4 punkto nuostatas, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas.
241. Gamybos metodo aprašyme turi būti pateikta:
241.1. įvairių gamybos etapų (įskaitant antigeno gamybą ir gryninimą) nurodymas, kad būtų galima spręsti apie galimybę tiksliai pakartoti gamybos procedūrą ir galutinio produkto galimą sukelti riziką ar neigiamą poveikį, pvz.: mikrobiologinį užterštumą, pagrindinių gamybos proceso etapų ir viso gamybos proceso validavimas, pateikiant 3 viena po kitos einančių imunologinių veterinarinių vaistų serijų, pagamintų aprašytu metodu, tyrimo rezultatus;
241.2. gaminant imunologinį veterinarinį vaistą nenutrūkstamu procesu, visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą;
241.3. visų atitinkamuose etapuose naudotų cheminių veikliųjų medžiagų sąrašas, įskaitant tas, kurios išnyksta gamybos procese;
242. Žaliavoms priskiriami visi komponentai, kurie naudojami imunologiniam veterinariniam vaistui gaminti. Kultūrų terpė, sudaryta iš kelių veikliajai medžiagai gaminti naudojamų komponentų, laikoma viena žaliava. Neatsižvelgiant į tai, informacija apie bet kokios kultūrų terpės kokybinę ir kiekybinę sudėtį pateikiama, jeigu Institutas mano, kad tokia informacija yra susijusi su gatavo imunologinio veterinarinio vaisto kokybe arba bet kokiu galimu jo keliamu pavojumi. Jeigu šioms kultūrų terpėms paruošti naudojamos gyvūninės kilmės medžiagos, būtina nurodyti gyvūnų rūšis ir naudotus audinius.
243. Imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje pateikiamos specifikacijos, informacija apie visų pradinių veikliųjų medžiagų serijų kokybės kontrolei reikalingus atlikti tyrimus ir serijos tyrimo rezultatus pagal visus naudotus komponentus, laikantis šio priedo nuostatų.
245. Jeigu žaliavų monografijos Ph. Eur. nėra, kiekviena ES šalis narė, jei imunologiniai veterinariniai vaistai gaminami jos teritorijoje, gali reikalauti laikytis nacionalinės farmakopėjos.
246. Sudedamosios dalys, atitinkančios Ph. Eur. ar kurios nors ES šalies narės farmakopėjos reikalavimus, turi visiškai atitikti Reikalavimų 39.9 punkto nuostatas. Šiuo atveju analizės metodų aprašyti nereikia, pakanka tik pateikti tikslią nuorodą į farmakopėjos straipsnį.
248. Kiekvienos žaliavos gamybinės serijos ritininiai tyrimai turėtų būti tokie, kaip nurodyta imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje. Jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymus, kad žaliavos atitinka farmakopėjoje nurodytus reikalavimus.
249. Jei Ph. Eur. ar ES šalies narės farmakopėjos straipsnio duomenų nepakanka medžiagos kokybei garantuoti, Institutas gali reikalauti iš pareiškėjo pateikti išsamesnius duomenis. Apie manomus nepakankamus duomenis informuojamos už atitinkamą farmakopėją atsakingos institucijos.
250. Jei žaliava neaprašyta nei Ph. Eur., nei galiojančioje ES šalies narės farmakopėjoje, gali būti taikomas trečiosios šalies farmakopėjos atitinkamas straipsnis, jei pareiškėjas pristato tos farmakopėjos straipsnio kopiją, kurioje nurodomos patikimos analizės procedūros, o jei reikia – ir vertimą bei tyrimų procedūrų validavimą.
251. Jeigu naudojamos gyvūninės žaliavos, jos turi atitikti atitinkamų Ph. Eur. straipsnių, įskaitant bendruosius straipsnius ir bendruosius skyrius, reikalavimus. Atlikti tyrimai ir tikrinimai turi būti tinkami nustatyti žaliavos kokybę.
252. Pareiškėjas turi pateikti dokumentus, įrodančius, kad žaliavos ir veterinarinio vaisto gamyba atitinka Nurodymus dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos veiksnių perdavimo per žmonėms skirtus ir veterinarinius vaistus rizikos mažinimo gairių ir atitinkamo Ph. Eur. straipsnio reikalavimus. Atitikčiai įrodyti gali būti naudojami Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato išduoti Tinkamumo sertifikatai su nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį.
253. Biologinės žaliavos, nenurodytos nė vienoje farmakopėjoje, turi būti aprašytos farmakopėjos monografijos forma.
254. Kai galima, imunologinis veterinarinis vaistas turi būti gaminamas remiantis ląstelių kultūrų serijų sistema ir su žinomomis ląstelių kultūromis. Gaminant imunologinių veterinarinių vaistų serumus, būtina nurodyti naudojamų gyvūnų kilmę, bendrąją jų sveikatos ir imunologinę būklę; turi būti naudojamos žinomos kilmės žaliavos.
255. Imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje būtina nurodyti imunologinio veterinarinio vaisto žaliavų kilmę, geografinį regioną, istoriją pateikiant atitinkamus dokumentus. Turi būti pakankamai išsamiai aprašytos žaliavų, gautų genų inžinerijos būdu, pradinės ląstelės ar padermės, išraiškos vektoriaus konstrukcija (pavadinimas, kilmė, replikacijos funkcija, skatintojo reguliatorius (-iai) ir kiti reguliavimo elementai), realiai įterptų dezoksiribonukleino ar ribonukleino rūgščių sekų kontrolė, oligonukleotidinės intraląstelinio plazmidžių vektoriaus sekos, plazmidės, naudotos kotransfekcijai, pridėti ar panaikinti genai, galutinės konstrukcijos biologinės savybės ir pasireiškiantys genai, genų kopijų skaičius ir genetinis stabilumas.
256. Kamieninės medžiagos, įskaitant darbines ląstelių kultūras, ir gauti žaliaviniai serumai, skirti antiserumams gaminti, tiriami dėl identiškumo ir dėl išorinių patogenų.
257. Apie visas biologines veikliąsias medžiagas, naudojamas bet kuriame imunologinio veterinarinio vaisto gamybos proceso etape, turi būti pateikiama tokia informacija:
257.2. išsamus taikyto apdorojimo, gryninimo ir inaktyvavimo bei gamybos metu naudotų šių procesų ir kontrolės priemonių validavimo aprašas;
258. Jei nustatomas ar įtariamas išorinių patogenų buvimas, tokia veiklioji medžiaga pašalinama ir naudojama tik išskirtinėmis aplinkybėmis, kurių metu papildomas veikliosios medžiagos apdorojimas užtikrina patogenų eliminavimą ir (arba) inaktyvavimą; tokių išorinių patogenų pašalinimas ir (arba) inaktyvavimas turi būti įrodytas.
259. Jei naudojamos darbinės ląstelių kultūros, turi būti įrodyta, kad šių ląstelių savybės nepakito iki didžiausio persėjimų skaičiaus, naudojamo gamybai.
260. Nusilpnintoms gyvoms vakcinoms turi būti pateikti darbinės ląstelių kultūros nusilpninimo charakteristikų stabilumo įrodymai.
261. Pateikiami dokumentai, kuriais įrodoma, kad kamieninės medžiagos, darbinės ląstelių kultūros, serumo partijos ir kitos medžiagos, gautos iš tų rūšių gyvūnų, kurie gali perduoti GSE, atitinka Nurodymus dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos veiksnių perdavimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo gairių ir atitinkamą Ph. Eur. straipsnį. Atitikčiai įrodyti gali būti naudojami Europos vaistų kokybės ir sveikatos priežiūros direktorato išduoti Tinkamumo sertifikatai su nuoroda į atitinkamą Ph. Eur. straipsnį.
262. Institutui pareikalavus, pateikiami biologinės žaliavos ir reagentų pavyzdžiai, naudojami atliekant tyrimų procedūras, dėl kontrolinių tyrimų atlikimo.
263. Nebiologinės kilmės žaliavos aprašomos farmakopėjos monografijos forma, kurioje turi būti:
263.1. nurodytas pradinės vaistinės veikliosios medžiagos pavadinimas, atitinkantis priedo 235 punkto nuostatas, ir mokslinis ar prekinis jos pavadinimas;
264. Imunologinių veterinarinių vaistų sąrankoje būtina pateikti duomenis, susijusius su tarpinių produktų kontroliniais tyrimais, atliktais siekiant patikrinti imunologinio veterinarinio vaisto gamybos proceso pastovumą ir gatavą imunologinį veterinarinį vaistą.
265. Inaktyvuotos ar detoksikuotos vakcinos inaktyvacija ar detoksikacija turi būti tikrinama kiekviename imunologinio veterinarinio vaisto gamybos etape kaip galima greičiau po inaktyvacijos ar detoksikacijos pabaigos ir po neutralizacijos, jeigu ji atliekama, bet iki kito imunologinio veterinarinio vaisto gamybos etapo.
266. Tiriant gatavą imunologinį veterinarinį vaistą, visada turi būti pakankamai išsamiai aprašomi galutinio produkto analizės metodai, kad būtų galima vertinti jo kokybę.
267. Imunologinių veterinarinių vaistų sąrankoje turi būti pateikti su gatavo imunologinio veterinarinio vaisto kontroliniais tyrimais susiję duomenys. Kai yra atitinkami farmakopėjų straipsniai ir kai taikomi kiti kontrolės metodai ir ribos, nei nurodyti Ph. Eur. ar ES šalies narės farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymus, kad gatavas imunologinis veterinarinis vaistas, ištyrus jį pagal šiuos straipsnius, atitinka atitinkamos farmakopėjos kokybės reikalavimus dėl vaisto formos. Taip pat imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pateikti tyrimų, atliktų su reprezentatyviais kiekvienos gatavo imunologinio veterinarinio vaisto serijos mėginiais, sąrašą. Nurodomas tyrimų, kurie atliekami su pasirenkamomis imunologinio veterinarinio vaisto serijomis, periodiškumas. Apibrėžiamos išleidžiamos imunologinio veterinarinio vaisto serijos ribos.
268. Jei įmanoma, naudojama referencinė cheminė ir biologinė Ph. Eur. medžiaga. Jei naudojami kiti referenciniai preparatai ar standartai, jie identifikuojami ir išsamiai apibūdinami.
269. Bendrųjų savybių tyrimai – tai vidutinės masės ir didžiausių nuokrypių kontroliniai tyrimai, mechaniniai, fizikiniai ar cheminiai bandymai, fizinių savybių, pvz.: tankio, pH, klampumo ir kt., tyrimai. Pareiškėjas kiekvienu konkrečiu atveju nustato kiekvienos iš šių charakteristikų specifikacijas su atitinkamomis numatomomis ribomis.
271. Atliekamas kiekvienos imunologinio veterinarinio vaisto serijos veikliosios medžiagos kiekybinis tyrimas siekiant įrodyti, kad kiekviena imunologinio veterinarinio vaisto serija turi atitinkamą imunogeniškumą ar titrą imunologinio veterinarinio vaisto serijos saugumui ir veiksmingumui užtikrinti.
272. Taikant aprašytuosius tyrimo metodus, turi būti patikrintas adjuvantų pobūdis, kiekis ir jų sudedamosios dalys gatavame imunologiniame veterinariniame vaiste.
273. Pagal poreikį turi būti atliekami pagalbinės (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) bent identifikavimo tyrimai.
274. Turi būti atliekami privalomi tyrimai mažiausiam ir didžiausiam konservuojamųjų medžiagų kiekiui nustatyti. Taip pat nustatomas bet kurios pagalbinės medžiagos, galinčios sukelti neigiamą reakciją, didžiausias kiekis.
275. Be saugumo tyrimų rezultatų, kurie pateikiami pagal priedo trečio skirsnio reikalavimus, reikia pateikti imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje kiekvienos imunologinio veterinarinio vaisto serijos saugumo tyrimų duomenis. Šie tyrimai turėtų būti susiję, pirmiausia, su perdozavimo gaminant imunologinius veterinarinius vaistus rizikos tyrimu su bent vienos jautriausios rūšies gyvūnais, naudojant imunologinį veterinarinį vaistą didžiausią riziką sukeliančiu rekomenduojamu būdu. Įprastiniai imunologinio veterinarinio vaisto serijos saugumo tyrimai gali būti atšaukti dėl gyvūnų gerovės, jeigu buvo pagamintas pakankamas iš eilės einančių imunologinio veterinarinio vaisto serijų, kurios po ištyrimo pripažintos tinkamomis, skaičius.
276. Atsižvelgiant į imunologinio veterinarinio vaisto rūšį ir gamybos metodą bei sąlygas, atliekami saugumo ir grynumo tyrimai, įrodantys išorinių patogenų ar kitų medžiagų nebuvimą. Jeigu su kiekviena serija atliekama mažiau tyrimų, negu reikalaujama pagal atitinkamą Ph. Eur. straipsnį, tai tokie tyrimai yra labai svarbūs vertinant jų atitiktį reikalavimams. Turi būti pateikti įrodymai, kad imunologinis veterinarinis vaistas atitiktų reikalavimus, jeigu būtų atlikti visi pagal Ph. Eur. straipsnį reikalaujami tyrimai.
278. Atliekamas tyrimas su inaktyvuotomis vakcinomis galutinėje pakuotėje esančio imunologinio veterinarinio vaisto inaktyvacijai patikrinti, jeigu jis nebuvo atliktas paskutiniais gamybos etapais.
279. Norint užtikrinti, kad kiekvienos imunologinio veterinarinio vaisto serijos kokybė yra tokia pati, ir įrodyti atitiktį trijų iš eilės paimtų imunologinio veterinarinio vaisto serijų viso protokolo specifikacijoms, turi būti pateikiami visų imunologinio veterinarinio vaisto gamybos metu atliktų ir gatavo imunologinio veterinarinio vaisto tyrimų rezultatai.
280. Duomenys ir dokumentai, imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje pagal Reikalavimų 39.6 ir 39.9 punktų nuostatas, pateikiami laikantis šių reikalavimų:
280.1. pareiškėjas turi aprašyti tyrimus, kuriais nustatė siūlomą tinkamumo naudoti laiką. Šie tyrimai visada atliekami realiu laiku; jie atliekami su pakankamu partijų, pagamintų pagal aprašytą imunologinio veterinarinio vaisto gamybos procesą, ir galutinėse pakuotėse supakuotų imunologinių veterinarinių vaistų skaičiumi; šie tyrimai apima biologinius ir fizinius bei cheminius stabilumo tyrimus;
280.2. apibendrinime turi būti pateikti tyrimų duomenys, kuriais patvirtinamas siūlomas tinkamumo naudoti laikas laikant rekomenduojamomis sąlygomis;
280.3. kai imunologinis veterinarinis vaistas duodamas su pašaru, reikia pateikti reikiamų duomenų apie jo tinkamumo naudoti laiką įvairiuose maišymo etapuose įprastomis naudojimo sąlygomis, kai maišoma pagal rekomenduojamas instrukcijas;
280.4. jei prieš duodant gatavą imunologinį veterinarinį vaistą jį reikia atskiesti arba jis duodamas su geriamuoju vandeniu, būtina pateikti siūlomą atskiesto pagal rekomendacijas imunologinio veterinarinio vaisto tinkamumo naudoti laiką. Būtina nurodyti atitinkamus tokio vaisto tinkamumo naudoti laiką patvirtinančius duomenis;
280.5. gauti kombinuotų imunologinių veterinarinių vaistų stabilumo duomenys gali būti naudojami kaip preliminarūs šio vaisto derivatų, kurių sudėtyje yra vienas ar keli tie patys komponentai, duomenys;
TREČIASIS SKIRSNIS
SAUGUMO TYRIMAI
282. Saugumo tyrimų rezultatai turi atskleisti riziką, kuri gali kilti skiriant imunologinį veterinarinį vaistą gyvūnams siūlomomis naudojimo sąlygomis. Ši rizika turi būti įvertinta, lyginant duomenis su šio vaisto teikiama nauda.
283. Kai imunologinius veterinarinius vaistus sudaro gyvi organizmai, kuriuos gali išplatinti vakcinuoti gyvūnai, būtina įvertinti galimą riziką nevakcinuotiems tos pačios ar kitos rūšies gyvūnams.
284. Saugumo tyrimai turi būti atliekami su tomis gyvūnų rūšimis, kurioms yra skirti imunologiniai veterinariniai vaistai. Naudotina dozė turi būti rekomenduojamas naudoti imunologinio veterinarinio vaisto kiekis, o imunologinio veterinarinio vaisto serijos saugumo tyrimams atlikti atrenkamos iš imunologinio veterinarinio vaisto serijos ar serijų, pagamintų pagal imunologinio veterinarinio vaisto sąrankos antroje dalyje aprašytą gamybos procesą.
285. Tais atvejais, kai imunologinio veterinarinio vaisto sudėtyje yra gyvas organizmas, priedo 287–292 punktuose aprašytuose laboratoriniuose tyrimuose naudojama dozė turi būti vaisto kiekis, atitinkantis maksimalų titrą. Jeigu būtina, galima pakeisti antigeno koncentraciją, kad būtų pasiekta reikalaujama dozė. Naudotina inaktyvuotų vakcinų dozė turi būti rekomenduojamas naudoti imunologinio veterinarinio vaisto kiekis, kai yra didžiausias antigeno kiekis, išskyrus pagrįstus atvejus.
286. Saugumo dokumentai naudojami vertinant galimą riziką dėl žmogaus sąlyčio su imunologiniu veterinariniu vaistu, pvz., duodant imunologinį veterinarinį vaistą gyvūnui.
287. Atliekant vienos dozės saugumo tyrimus, imunologinis veterinarinis vaistas skiriamas rekomenduojama doze ir visais iš rekomenduojamų naudojimo būdų visų paskirties rūšių ir kategorijų gyvūnams, įskaitant mažiausio leistino amžiaus gyvūnus. Gyvūnai turi būti stebimi ir tikrinama, ar nėra sisteminės ar vietinės reakcijos požymių. Prireikus atliekama išsami makroskopinė ir mikroskopinė injekcijos vietos analizė po skerdimo. Stebimi kiti objektyvūs kriterijai – rektinė temperatūra, zootechniniai rezultatai.
288. Gyvūnai turi būti stebimi ir tiriami, kol nebesitikima naujos reakcijos. Gyvūnų stebėjimas ir tyrimas turi trukti ne trumpiau kaip 14 dienų nuo imunologinio veterinarinio vaisto skyrimo.
289. Saugumo tyrimas gali būti kartotinių dozių tyrimo, reikalaujamo pagal priedo 293 ir 294 punktų nuostatas, dalis arba gali būti neatliekamas, jeigu pagal 290–292 punktų nuostatas perdozavimo tyrimo rezultatai neparodė jokių sisteminių ar vietinių reakcijų požymių.
290. Vienkartinio perdozavimo saugumo tyrimai turi būti atliekami tik su gyvais imunologiniais veterinariniais vaistais.
291. Imunologinis veterinarinis vaistas skiriamas per didele doze ir visais rekomenduojamais naudojimo būdais paskirties rūšių jautriausių kategorijų gyvūnams, išskyrus tuos atvejus, kai yra pagrįstų priežasčių taikyti kelis panašius įvedimo į organizmą būdus tik pačios jautriausios kategorijos gyvūnams. Jeigu imunologiniai veterinariniai vaistai švirkščiami, dozės ir įvedimo į organizmą būdas (-ai) parenkami atsižvelgiant į didžiausią tūrį, kuris gali būti suleistas vienu įšvirkštimu. Gyvūnai stebimi ir tiriama, ar nėra sisteminės ar vietinės reakcijos požymių, ne trumpiau kaip 14 dienų nuo imunologinio veterinarinio vaisto įvedimo į organizmą. Stebimi kiti kriterijai – rektinė temperatūra, zootechniniai rezultatai.
292. Prireikus atliekama išsami makroskopinė ir mikroskopinė injekcijos vietos analizė po skerdimo, jeigu tai nebuvo atlikta pagal priedo 287–289 punktų nuostatas.
293. Jeigu imunologinis veterinarinis vaistas skiriamas daugiau nei vieną kartą, kaip pagrindinės vakcinacijos schemos dalis, kartotinių dozių įvedimo tyrimas reikalingas siekiant nustatyti bet kokį neigiamą poveikį, sukeltą šio naudojimo. Šie tyrimai turi būti atlikti su jautriausių paskirties rūšių kategorijų (pvz.: tam tikros veislės, amžiaus grupės) gyvūnais, skiriant imunologinį veterinarinį vaistą kiekvienu rekomenduojamu naudojimo būdu.
294. Gyvūnai stebimi ir tiriama, ar nėra sisteminės ar vietinės reakcijos požymių, ne trumpiau kaip 14 dienų nuo imunologinio veterinarinio vaisto įvedimo į organizmą. Stebimi kiti objektyvūs kriterijai – rektinė temperatūra, zootechniniai rezultatai.
295. Reprodukcinės funkcijos tyrimas atliekamas kiekvieną kartą, kai yra duomenų, jog žaliava, iš kurios gautas imunologinis veterinarinis vaistas, gali kelti realią riziką. Reprodukcinė patinų, apvaisintų bei nesilaukiančių patelių funkcija tiriama skyrus imunologinio veterinarinio vaisto rekomenduojamą dozę jautriausiu naudojimo būdu. Be to, turi būti ištirtas neigiamas poveikis palikuonims, taip pat teratogeninis ir abortą sukeliantis poveikis.
296. Reprodukcinės funkcijos tyrimai gali būti saugumo tyrimų, aprašytų priedo 287–295 arba 307 punktuose, dalis.
297. Atitinkami imunologinių funkcijų tyrimai atliekami tada, kai kyla įtarimų, jog imunologinis veterinarinis vaistas gali neigiamai paveikti vakcinuoto gyvūno arba jo palikuonių imuninį atsaką.
298. Reikia ištirti vakcinos padermės perdavimo galimybes nuo vakcinuoto gyvūno nevakcinuotiems paskirties gyvūnams, skiriant ją tokiu būdu, kuriuo perdavimo rizika yra didžiausia. Be to, būtina ištirti, kaip ta padermė gali būti perduota tiems kitos rūšies gyvūnams, kuriems imunologinis veterinarinis vaistas nėra skirtas, bet kurie gali būti labai imlūs gyvos vakcinos padermei.
299. Reikia ištirti vakcinos organizmų plitimą išmatose, šlapime, piene, kiaušiniuose, nosies ir kitose išskyrose. Gali prireikti nustatyti, kaip vakcinos padermės plinta organizme, atkreipiant ypatingą dėmesį į tuos organus, kur jie gali replikuotis. Jeigu gyvos vakcinos nuo zoonozių, kaip apibrėžta direktyvoje 2003/99/EB, būtų naudojamos maistiniams gyvūnams, šie tyrimai atliekami atsižvelgiant į vakcinos organizmo išlikimą injekcijos vietoje.
300. Virulentiškumo atsistatymas tiriamas su motininėmis ląstelių kultūromis. Jeigu nėra pakankamo motininės ląstelių kultūros kiekio, naudojama mažiausio persėjimų skaičiaus darbinė ląstelių kultūra. Kitokių persėjimo galimybių taikymas turi būti pagrįstas. Pirmą kartą turi būti vakcinuojama tokiu naudojimo būdu, kai yra didžiausia tikimybė, jog vakcina virs virulentiška. Tiriant paskirties gyvūnus, atliekami serijiniai persėjimai naudojant penkias gyvūnų grupes, išskyrus tuos atvejus, kai pagrįstas didesnis persėjimų skaičius arba mikroorganizmas iš tiriamų gyvūnų išsiskiria greičiau. Jeigu mikroorganizmo replikacija nėra adekvati, su paskirties rūšių gyvūnais atliekama tiek persėjimų, kiek įmanoma.
301. Gali prireikti atlikti tokius kitus būtinus tyrimus, kurie leistų kaip galima tiksliau nustatyti vakcinos padermei būdingas biologines savybes (pvz., neurotropizmą).
302. Reikia ištirti genomo rekombinacijos ar pasikeitimo galimybę su „lauko“ ar kitomis mikroorganizmų padermėmis.
303. Turi būti pateiktas aptarimas apie poveikį, nustatytą ankstesniuose skirsniuose ir siejamą su to imunologinio veterinarinio vaisto sąlyčio su žmonėms pobūdžiu, siekiant pateikti atitinkamus perspėjimus naudotojui ir kitas rizikos mažinimo priemones.
304. Imunologinių veterinarinių vaistų liekanų tyrimų atlikti nereikia. Tačiau, jei naudojami adjuvantai ir (arba) konservantai, reikia atsižvelgti į tai, kad maisto produktuose gali būti tų medžiagų liekanų. Prireikus tiriamas tokių liekanų poveikis.
306. Jeigu imunologinio veterinarinio vaisto apraše yra suderinamumo su kitais imunologiniais veterinariniais vaistais patvirtinimas, tiriamas šio derinio saugumas. Turi būti aprašytos visos žinomos sąveikos su kitais imunologiniais veterinariniais vaistais.
307. Jeigu nėra nurodyta kitaip, laboratorinių tyrimų rezultatai papildomi tyrimų natūraliomis sąlygomis duomenimis, tiriant imunologinių veterinarinių vaistų serijas pagal gamybos procesą, aprašytą imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje. Atliekant tuos pačius gamybinius tyrimuose, gali jų metu būti tiriamas saugumas ir efektyvumas.
308. Rizikos aplinkai vertinimo tikslas – įvertinti galimą žalingą poveikį aplinkai, kurį sukelia imunologinio veterinarinio vaisto naudojimas, ir numatyti būtinas atsargumo priemones tokiai rizikai sumažinti.
309. Poveikis aplinkai vertinamas dviem etapais. Pirmasis etapas yra privalomas visais atvejais. Išsami informacija apie vertinimą pateikiama pagal nustatytus nurodymus. Vertinime nurodomas galimas imunologinio veterinarinio vaisto poveikis aplinkai ir su tokiu poveikiu susijęs rizikos lygis, pirmiausia, atsižvelgiant į šiuos aspektus:
309.2. skyrimo metodą, ypač jei yra galimybė imunologiniam veterinariniam vaistui patekti tiesiai į ekosistemas;
309.3. kokiu būdu imunologinį veterinarinį vaistą, jo veikliąsias medžiagas gydyti gyvūnai išskiria į aplinką ir kiek laiko tos medžiagos išlieka išskyrose;
310. Jeigu naudojamos gyvų vakcinų padermės, kurios gali sukelti zoonozes, būtina įvertinti jų riziką žmonėms.
311. Jeigu po poveikio aplinkai vertinimo pirmo etapo paaiškėja, kad imunologinis veterinarinis vaistas gali patekti į aplinką, būtina atlikti poveikio aplinkai vertinimo antrąjį etapą – įvertinti potencialų imunologinio veterinarinio vaisto pavojų aplinkai. Prireikus atliekami kiti imunologinio veterinarinio vaisto poveikio aplinkai tyrimai (dirvožemiui, vandeniui, orui, vandens sistemoms, ne paskirties organizmams).
KETVIRTASIS SKIRSNIS
VEIKSMINGUMO TYRIMAI
313. Šiame priedo skirsnyje aprašytų tyrimų tikslas – įrodyti arba patvirtinti imunologinio veterinarinio vaisto veiksmingumą. Visi pareiškėjo pateikti duomenys apie vaisto savybes, poveikį ir naudojimą turi būti patvirtinti konkrečių tyrimų rezultatais, o pastarieji pateikiami imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje.
314. Visi veiksmingumo tyrimai atliekami pagal išsamų, gerai apgalvotą ir raštu iki tyrimų pradžios išdėstytą veiksmingumo tyrimų planą. Sudarant veiksmingumo tyrimų planą ir atliekant veiksmingumo tyrimus, turi būti užtikrinama tiriamųjų gyvūnų gerovė ir jų veterinarinė priežiūra.
315. Veiksmingumo tyrimai organizuojami, vykdomi, jo metu duomenys renkami, pateikiami ir patvirtinami pagal iš anksto raštu pateiktas Institutui metodikas.
316. Gamybiniai tyrimai atliekami laikantis nustatytų geros klinikinės praktikos principų, nebent būtų pagrįsta kitaip.
317. Prieš atliekant bet kokį gamybinį tyrimą, turi būti gautas raštu informuoto gyvūnų laikytojo sutikimas. Ypač svarbu raštu informuoti gyvūnų laikytoją apie šio tyrimo pasekmes, jei gali tekti sunaikinti gamybiniame tyrime dalyvavusius gyvūnus ar imti jų produktus. Tokio rašto kopija su gyvūnų laikytojo parašu ir pasirašymo data pridedama prie gamybinio tyrimo dokumentų.
318. Jei gamybinis tyrimas atliekamas ne koduotu būdu, veterinarinių vaistų ženklinimo reikalavimai taikomi ir gamybiniuose tyrimuose naudojamiems vaistiniams preparatams. Visais atvejais etiketėje turi būti aiškiai ir nenutrinamai parašyta: „Tik gamybiniams tyrimams“.
320. Laboratoriniai efektyvumo tyrimai turi būti kontroliuojami, įskaitant negydytus kontrolinius gyvūnus, nebent tai nebūtų pagrįsta gyvūnų gerovės reikalavimais, o efektyvumą galima įrodyti kitaip.
321. Laboratorinių efektyvumo tyrimų duomenis reikia papildyti gamybiniais tyrimais natūraliomis sąlygomis, naudojant ir kontrolinius negydytus gyvūnus.
322. Visi tyrimai turi būti pakankamai išsamiai aprašyti, kad juos Instituto prašymu būtų galima pakartoti kontroliniais tyrimais. Tyrėjas turi įrodyti visų taikytų metodikų pagrįstumą.
324. Imunologinio veterinarinio vaisto veiksmingumas turi būti įrodytas kiekvienai iš paskirties gyvūnų rūšiai, kurias rekomenduojama vakcinuoti, naudojant imunologinį veterinarinį vaistą kiekvienu iš rekomenduojamų būdų ir laikantis siūlomos naudojimo schemos. Prireikus tinkamai vertintina pasyviai įgytų arba motininių antikūnų daroma įtaka vakcinos efektyvumui. Jeigu nėra pagrįsta, nustatoma imuniteto įgijimo pradžia ir jo trukmė, paremta atitinkamų tyrimų duomenimis.
325. Daugiavalenčių arba daugiakomponenčių veterinarinių imunologinių vaistų atveju reikia ištirti kiekvieno tokio imunologinio veterinarinio vaisto komponento veiksmingumą. Jeigu imunologinį veterinarinį vaistą numatyta naudoti su kitu imunologiniu veterinariniu vaistu ar tuo pačiu metu, reikia įrodyti jų suderinamumą.
326. Kai imunologinis veterinarinis vaistas yra pareiškėjo rekomenduojamosios vakcinacijos schemos dalis, reikia įrodyti, kad jis veikia kaip imuninio veterinarinio vaisto poveikio stimuliatorius, modifikatorius arba daro įtaką visai vakcinacijos schemai.
327. Naudotina dozė turi būti rekomenduojamas naudoti imunologinio veterinarinio vaisto kiekis, o imunologinio veterinarinio vaisto serijos efektyvumo tyrimams atlikti atrenkamos iš imunologinio veterinarinio vaisto serijos ar serijų, pagamintų pagal imunologinio veterinarinio vaisto sąrankos antroje dalyje aprašytą gamybos procesą.
328. Jeigu imunologinio veterinarinio vaisto apraše yra suderinamumo su kitais imunologiniais veterinariniais vaistais patvirtinimas, turi būti ištirtas šio derinio efektyvumas. Aprašomos visos žinomos sąveikos su kitais imunologiniais veterinariniais vaistais. Gali būti leidžiama naudoti kaip konkuruojantį poveikį turintį imunologinį veterinarinį vaistą arba kartu su kitu imunologiniu veterinariniu vaistu, jeigu tai pagrįsta atitinkamais tyrimais.
329. Diagnostinių imunologinių veterinarinių vaistų atveju pareiškėjas turi nurodyti, kaip interpretuoti imunologinio veterinarinio vaisto reakcijų rezultatus.
330. Dėl vakcinų, numatomų naudoti vakcinuotiems ir užkrėstiems gyvūnams atskirti (žymėtosios vakcinos), kai veiksmingumas grindžiamas diagnostikos in vitro tyrimais, pateikiami pakankami duomenys apie diagnostinius tyrimus, kad būtų galima adekvačiai vertinti teiginius apie žymenų savybes.
331. Imunologinio veterinarinio vaisto tyrimai veiksmingumui įrodyti atliekami gerai kontroliuojamomis laboratorinėmis sąlygomis, užkrečiant tikslinį gyvūną po to, kai jis gavo imunologinį veterinarinį vaistą rekomenduojamomis naudojimo sąlygomis. Jeigu įmanoma, užkrėtimas atliekamas panašiomis sąlygomis į natūralias infekcijos užsikrėtimo sąlygas. Būtina pateikti išsamią informaciją apie užkrato padermę ir jos tinkamumą.
332. Jei tai gyvos vakcinos – tiriamos imunologinio veterinarinio vaisto serijos, kurių titras ar imunogeniškumas yra minimalus, nebent būtų pagrįsta kitaip. Jeigu tai kiti imunologiniai veterinariniai vaistai – tiriamos imunologinio veterinarinio vaisto serijos, kurių aktyvumas yra minimalus, nebent būtų pagrįsta kitaip.
333. Turi būti aprašomi dokumentuose, kuriuose reikia nurodyti imunologinio veterinarinio vaisto, panaudoto rekomenduojamu skyrimo būdu, sukeltą paskirties gyvūnui imuninės reakcijos tipą (ląstelinis (humoralinis), vietinis (pagrindinės imunoglobulinų klasės).
334. Jeigu nėra pagrįsta kitaip, laboratorinių tyrimų rezultatai papildomi klinikinių gamybinių tyrimų duomenimis, tiriant imunologinių veterinarinių vaistų serijas, reprezentatyvias pagal gamybos procesą, aprašytą imunologinio veterinarinio vaisto sąrankoje. Tų pačių klinikinių gamybinių tyrimų metu gali būti tiriamas imunologinio veterinarinio vaisto saugumas ir efektyvumas.
335. Kai laboratoriniais tyrimais nepavyksta įrodyti imunologinio veterinarinio vaisto veiksmingumo, galima pateikti tik klinikinių gamybinių tyrimų rezultatus.
336. Imunologinių veterinarinių vaistų saugumo ir efektyvumo tyrimų duomenys ir dokumentai turi prasidėti įvadu, kuriame apibrėžiamas objektas ir nurodomi tyrimai, atlikti pagal šio priedo III skyriaus III ir IV skirsnių reikalavimus, taip pat santrauka ir literatūros nuorodos. Santraukoje turi būti objektyvus gautų rezultatų aptarimas, kuris leistų spręsti apie imunologinio veterinarinio vaisto saugumą ir veiksmingumą. Nurodomas ir aptariamas bet kokių išvardytų tyrimų ar tyrimų neatlikimas.
337. Būtina pateikti šiuos tyrimų duomenis:
337.3. išsamų tyrimo planą, kuriame aprašyti taikyti metodai, naudotos veikliosios medžiagos ir įranga, gyvūnų rūšis, veislė, kategorija, kilmė, identifikacija ir skaičius, gyvūnų laikymo ir šėrimo sąlygos (nurodyti, ar gyvūnai buvo be specifinių patogenų ir (arba) specifinių antikūnų, kiek ir kokių priedų buvo dedama į pašarą), imunologinio veterinarinio vaisto dozė, įvedimo į organizmą būdas, laikas ir davimo datos bei taikyti statistiniai metodai ir jų pagrindimas;
337.5. gydytų gyvūnų duomenis, jei tinka, – ar jie gavo tiriamą imunologinį veterinarinį vaistą ar kitą Bendrijoje registruotą imunologinį veterinarinį vaistą;
337.6. aprašytus visus bendrus ir atskirus stebėjimo duomenis, gautus teigiamus ir neigiamus rezultatus, nurodant vidutinius dydžius ir nuokrypius. Duomenys turi būti pakankamai išsamiai aprašyti, kad būtų galima juos kritiškai vertinti neatsižvelgiant į autoriaus pastabas. Neapdoroti duomenys turėtų būti pateikti lentelėse. Siekiant paaiškinti ar iliustruoti rezultatus, taip pat gali būti pateiktos įrašų kopijos, mikrofotografijos ir kt.;
337.8. gyvūnų skaičių, su kuriais laboratoriniai tyrimai buvo nutraukti anksčiau, ir priežastis, kodėl taip įvyko;
337.9. statistinę rezultatų analizę, kai tai buvo numatyta laboratorinių tyrimų programoje, ir rezultatų įvairavimą;
337.11. visus duomenis apie imunologinius veterinarinius vaistus (kitus nei tiriamieji), kuriuos teko naudoti tyrimo metu;
338. Duomenys apie klinikinius gamybinius tyrimus turi būti pakankamai išsamūs, kad juos būtų galima objektyviai vertinti. Būtina pateikti:
338.3. imunologinio veterinarinio vaisto naudojimo vietą, datą ir tapatybės kodą, kuris gali būti susijęs su gyvūno (-ų) laikytojo vardu ir pavarde bei adresu;
338.4. išsamų klinikinių gamybinių tyrimų planą, kuriame aprašyti metodai, naudotos medžiagos ir įranga, imunologinių veterinarinių vaistų naudojimo būdas ir laikas, dozė, gyvūnų kategorijos, stebėjimų trukmė, serologinės reakcijos ir kitokie gyvūnų tyrimai, atlikti po imunologinio veterinarinio vaisto davimo;
338.6. identifikacinius duomenis apie kontrolinius ir gydytus gyvūnus (grupiniu būdu ar individualiai), nurodant rūšį, veislę, amžių, svorį, lytį ir fiziologinę būklę;
338.7. trumpą gyvūnų auginimo būdo ir šėrimo aprašymą, nurodant visų pašarų priedų pobūdį ir kiekius;
338.8. visus stebėjimų atlikimo duomenis ir rezultatus (kartu su vidurkiais ir standartiniais nuokrypiais); Individualius duomenis, jeigu buvo atlikti tyrimai ir matavimai su individais;
338.9. visus teigiamus ar neigiamus klinikinių stebėjimų ir tyrimų rezultatų duomenis, nurodant klinikinių stebėjimų ir tyrimų rezultatų objektyvius aktyvumo duomenis, būtinus vertinant imunologinį veterinarinį vaistą, taip pat taikytus metodus ir gautų nuokrypių patikimumą; visus stebėjimų duomenis ir tyrimų rezultatus, teigiamus ir neigiamus, nurodant visus stebėjimus ir objektyvių aktyvumo tyrimų rezultatus, reikalingus imunologiniam veterinariniam vaistui vertinti; turi būti nurodyti taikyti tyrimo metodai ir paaiškini visi reikšmingi rezultatų svyravimai;
338.11. gyvūnų skaičių, su kuriais klinikiniai gamybiniai tyrimai buvo nutraukti anksčiau, ir priežastis, kodėl taip įvyko;
338.14. visus duomenis apie imunologinius veterinarinius vaistus (kitus nei tiriamieji), naudotus prieš tyrimą, klinikinio gamybinio tyrimo metu arba stebėjimo laikotarpiu; pastebėtą jų sąveiką;
IV. SPECIALIŲ TIPŲ REGISTRACIJOS SĄRANKŲ REIKALAVIMAI
340. Generinių veterinarinių vaistų pagal Reikalavimų 43–50 punktų nuostatas teikiamoje sąrankoje turi būti priedo II ir III skyriuose nurodyti duomenys, rizikos aplinkai vertinimas bei duomenys, kuriais įrodoma, kad šio vaisto kokybinė ir kiekybinė veikliųjų medžiagų sudėtis bei forma yra tokia pati kaip referencinio vaisto, taip pat pateikiami šio vaisto ir referencinio vaisto bioekvivalentiškumo įrodymai. Jeigu referencinis veterinarinis vaistas yra biologinis vaistas, turi būti pateikti duomenys, nurodyti priedo 344 punkte.
341. Generinių veterinarinių vaistų išsamiuose ir kritiniuose saugumo ir veiksmingumo apibendrinimuose turi būti pateikiama:
341.1. tvirtinimo apie generinio veterinarinio vaisto esminį panašumą į referencinį veterinarinį vaistą pagrindas,
341.2. veikliosios medžiagos pavyzdžiuose ir gatavame generiniame veterinariniame vaiste (ir, kai reikia, skaidymosi produktuose, susidarančiuose saugant generinį veterinarinį vaistą) esančių priemaišų, kurias ketinama naudoti prekybai pateikiamame generiniame vaiste, santrauka bei šių priemaišų įvertinimas,
341.3. bioekvivalentiškumo tyrimų vertinimas arba tyrimų neatlikimo pagal nustatytus reikalavimus pagrindimas;
341.4. jei reikia, papildomi duomenys, įrodantys įvairių druskų, esterių arba derivatų, esančių patvirtintoje veikliojoje medžiagoje, saugumo ir efektyvumo ypatybių lygiavertiškumą, kuriuos pateikia pareiškėjas; šie duomenys turi apimti įrodymus, kad nėra terapinės koncentracijos vaisto farmakokinetinių ar farmakodinaminių savybių ir (arba) toksiškumo pokyčių, kurie galėtų pakeisti saugumo ir (arba) veiksmingumo duomenis.
342. Bet koks generinio veterinarinio vaisto apraše nepateiktas arba iš generinio veterinarinio vaisto ypatybių ir (arba) jo terapinės grupės numanomas tvirtinimas turėtų atsispindėti ikiklinikinių (ar klinikinių) tyrimų apžvalgose (ar suvestinėse) ir būti pagrįstas paskelbtos literatūros ir (arba) papildomų tyrimų duomenimis.
343. Turi būti pateikiami šie generinių veterinarinių vaistų, numatomų skirti švirkščiant į raumenis, po oda ar transderminiu būdu, papildomi duomenys:
343.1. lygiaverčio arba skirtingo liekanų išsiskyrimo iš suleidimo vietos įrodymai, kurie gali būti grindžiami atitinkamų liekanų išnykimo tyrimais;
344. Pagal Reikalavimų 48 punkto nuostatas, jeigu panašus į referencinį biologinį veterinarinį vaistą biologinis veterinarinis vaistas neatitinka generinio veterinarinio vaisto apibrėžties sąlygų, pagal veterinarinio vaisto sąrankos pirmą ir antrą dalis (farmaciniai, cheminiai ir biologiniai duomenys) teikiama informacija papildoma bioekvivalentiškumo ir biologinio įsisavinimo duomenimis. Tokiais atvejais pateikiami papildomi duomenys dėl generinio veterinarinio vaisto saugumo ir veiksmingumo.
345. Remiantis atitinkamomis mokslinėmis rekomendacijomis, kiekvienu atskiru atveju nustatomas papildomų duomenų pobūdis ir kiekis (t. y. toksikologinių bei kitų saugumo tyrimų ir atitinkamų klinikinių tyrimų duomenys).
346. Dėl biologinių veterinarinių vaistų skirtumų Institutas nustato veterinarinio vaisto sąrankos trečioje ir ketvirtoje dalyse nustatytus būtinus atlikti tyrimus atsižvelgdama į kiekvieno biologinio veterinarinio vaisto specifines savybes.
347. Numatomi taikyti bendrieji principai išdėstyti atitinkamuose nurodymuose, kuriuos priima EVA, atsižvelgdama į kiekvieno konkretaus veterinarinio vaisto charakteristikas. Jei etaloninis biologinis veterinarinis vaistas turi daugiau nei vieną indikaciją, tvirtinimas, kad biologinio veterinarinio vaisto veiksmingumas ir saugumas yra panašus, turi būti pagrįstas arba, jei reikia, įrodytas pagal kiekvieną minimą indikaciją.
348. Veterinariniams vaistams, kurių veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) naudojimas veterinarijoje yra pripažintas, kaip nurodyta Reikalavimų 51 punkte, jų veiksmingumui ir pakankamam saugumui apibūdinti, taikomi šie konkretūs reikalavimai:
348.1. pareiškėjas pateikia veterinarinio vaisto sąrankos pirmą ir antrą dalis, nurodytas šio priedo II skyriuje;
349. Sąlygos, leidžiančios įrodyti pripažintą veterinarinio vaisto naudojimą veterinarijoje:
349.1. veiksniai, į kuriuos reikia atsižvelgti norint nustatyti veterinarinio vaisto sudedamųjų dalių pripažintą naudojimą veterinarijoje, yra tokie:
349.1.3. mokslinio susidomėjimo veikliosios medžiagos naudojimu lygis (atsispindintis paskelbtoje mokslinėje literatūroje),
349.2. įvairių veikliųjų medžiagų pripažintam naudojimui nustatyti gali reikėti skirtingos trukmės laikotarpių. Laikotarpis, kurio reikia veterinarinio vaisto sudedamosios dalies pripažintam veterinariniam naudojimui nustatyti, neturi būti trumpesnis nei dešimt metų nuo sistemingo ir dokumentais patvirtinto veikliosios medžiagos (kaip veterinarinio vaisto) naudojimo Bendrijoje pradžios.
350. Pareiškėjo pateiktuose dokumentuose nurodoma informacija apie visus veterinarinio vaisto, skiriamo paskirties rūšių gyvūnams pagal pasiūlytą indikaciją pasiūlytu naudojimo būdu ir doze, saugumo ir (arba) veiksmingumo vertinimo aspektus. Informacijoje turi būti atitinkamos literatūros apžvalga arba nuoroda į ją, atsižvelgiant į tyrimų prieš pateikiant veterinarinį vaistą į rinką ir jau pateikus duomenis ir paskelbtą mokslinę literatūrą dėl epidemiologinių tyrimų, ypač lyginamųjų epidemiologinių tyrimų, patirtį. Turi būti pateikti visi tiek veterinariniam vaistui teigiami, tiek neigiami dokumentai. Atsižvelgiant į pripažinto veterinarinio vaisto naudojimo reikalavimus, ypač svarbu paaiškinti, kad bibliografinės nuorodos į kitus informacijos šaltinius (laikotarpio po pateikimo į rinką tyrimus, epidemiologinius tyrimus ir t. t.), o ne tik duomenys, susiję su tyrimais ir bandymais, gali būti laikomos svariu veterinarinio vaisto saugumo ir veiksmingumo įrodymu, jei veterinarinio vaisto sąrankoje pakankamai gerai paaiškinami ir patvirtinami naudotos informacijos šaltiniai.
351. Ypatingas dėmesys turi būti kreipiamas į bet kokią trūkstamą informaciją, būtiną pagrįsti, kodėl, net ir nesant kai kurių tyrimų, gali būti užtikrintas pakankamas saugumo ir (arba) efektyvumo lygis.
352. Išsamiuose ir kritiniuose apibendrinimuose dėl veterinarinio vaisto saugumo ir efektyvumo turi būti paaiškinta visų duomenų, pateiktų apie veterinarinį vaistą, kuris skiriasi nuo planuojamo tiekti rinkai veterinarinio vaisto, svarba. Turi būti įvertinta, ar tirtasis veterinarinis vaistas laikytinas panašiu į veterinarinį vaistą, dėl kurio, nepaisant esamų skirtumų, pateikta veterinarinio vaisto sąranka, ar taip nėra.
353. Ypatingą reikšmę turi laikotarpio po pateikimo veterinarinio vaisto į rinką patirtis, susijusi su kitais veterinariniais vaistais, sudarytais iš tų pačių sudedamųjų dalių, todėl pareiškėjai turi į tai kreipti ypatingą dėmesį.
354. Pateikiamoje veterinarinių vaistų derinio pagal Reikalavimų 54 punkto nuostatas sąrankoje turi būti pirma, antra, trečia ir ketvirta dalys. Nėra būtina atlikti kiekvienos veikliosios medžiagos saugumo ir veiksmingumo tyrimus. Galima pateikti informaciją apie kiekvieną fiksuoto veterinarinio vaisto derinio medžiagą. Kiekvienos veikliosios medžiagos duomenų, susijusių su reikalaujamais naudotojo saugumo tyrimais, fiksuoto veterinarinių vaistų derinio liekanų išnykimu ir klinikiniais tyrimais, pateikimas gali būti laikomas tinkamu kombinuoto veterinarinio vaisto tyrimų neatlikimo dėl gyvūnų gerovės ir nereikalingo tyrimų su gyvūnais vengimo pagrindu, nebent yra įtarimas dėl sąveikos, galinčios padidinti veterinarinio vaisto toksiškumą. Jei galima, pateikiama informacija apie veterinarinio vaisto gamybos vietas ir atsitiktinių veiksnių saugumo įvertinimą.
355. Pagal Reikalavimų 55 straipsnį pateikiamoje veterinarinio vaisto sąrankoje turi būti pirma dalis, kurioje būtų referentinio veterinarinio vaisto tiekimo rinkai teisės turėtojo sutikimas pareiškėjui teikti nuorodą į referentinio veterinarinio vaisto sąrankos antrą, trečią ir ketvirtą dalis. Tokiu atveju nereikia pateikti išsamių ir kritinių kokybės, saugumo ir efektyvumo ataskaitų.
356. Esant ypatingoms aplinkybėms, veterinarinio vaisto registravimo liudijimas gali būti išduodamas su sąlyga, kad bus laikomasi tam tikrų specifinių įsipareigojimų. Tuo atveju pareiškėjas turi nustatyti specialiąsias procedūras dėl veterinarinio vaisto saugumo ir veiksmingumo; pagal Reikalavimų 75 punkto nuostatas pareiškėjas turi teisę įrodyti, kad jis negali pateikti visapusiškų veterinarinio vaisto saugumo ir veiksmingumo duomenų įprastomis naudojimo sąlygomis.
357. Esminiai reikalavimai dėl visų šiame skyriuje minėtų prašymų registruoti veterinarinį vaistą turėtų būti nustatomi laikantis EVA priimtų gairių.
358. Kombinuotieji prašymai registruoti veterinarinį vaistą – tai prašymai, kai veterinarinio vaisto sąrankos trečią ir ketvirtą dalis sudaro pareiškėjo atliktų veterinarinio vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenys ir bibliografinės nuorodos. Visos kitos dalys pateikiamos šio priedo I skyriaus pirmame skirsnyje nustatyta tvarka. Institutas turi pripažinti pareiškėjo pateiktus duomenis, atsižvelgęs į kiekvieną konkretų atvejį.
V. REIKALAVIMAI YPATINGŲ TIPŲ VETERINARINIŲ VAISTŲ SĄRANKAI
359. Šiame skyriuje nustatyti specialūs reikalavimai, susiję su žinomų veterinarinių vaistų sudėtyje esančiomis veikliosiomis medžiagomis pobūdžiu.
PIRMASIS SKIRSNIS
IMUNOLOGINIAI VETERINARINIAI VAISTAI
360. Neatsižvelgiant į priedo III skyriaus II skirsnio nuostatas, tam tikriems imunologiniams veterinariniams vaistams taikomos pagrindinės vakcinos antigenų bylos (angl. Vaccine Antigen Master File) nuostatos.
361. Pagrindinė vakcinos antigenų byla – tai savarankiškas dokumentas, įtrauktas į veterinarinio vaisto sąranką, pateikiant visą reikalingą informaciją apie visų veikliųjų medžiagų, kurios yra vaisto dalis, kokybę. Šis dokumentas, gali būti bendras vienai arba kelioms monovalentėms ir (arba) kombinuotoms vakcinoms, kurias pateikia tas pats pareiškėjas arba veterinarinio vaisto tiekimo rinkai teisės turėtojas.
362. EVA priima pagrindinės vakcinos antigenų bylos pateikimo ir vertinimo mokslines rekomendacijas. Pagrindinė vakcinos antigenų sąrankos pateikimo ir vertinimo procedūra turi atitikti Vaistų reglamentavimo Europos Sąjungoje taisyklių 6B tomo rekomendacijas „Informacija pareiškėjams“.
363. Neatsižvelgiant į priedo III skyriaus II skirsnio nuostatas, tam tikrų imunologinių veterinarinių vaistų (nuo snukio ir nagų ligos, paukščių gripo ir mėlynojo liežuvio ligos) veikliosioms medžiagoms taikoma kaičiosios veterinarinės vakcinos dokumentų rinkinio koncepcija.
364. Kaičiosios veterinarinės vakcinos sąranka yra vienas dokumentų rinkinys, kuriame yra reikiami unikalaus ir nuodugnaus skirtingų padermių (padermių derinių) kombinacijų vertinimo duomenys, kuriais remiantis galima išduoti imunologinio veterinarinio vaisto (vakcinoms nuo virusų su kintančia antigenine struktūra) registravimo liudijimą tiekimo rinkai teisės turėtojui.
ANTRASIS SKIRSNIS
HOMEOPATINIAI VETERINARINIAI VAISTAI
366. Šis skyrius apibrėžia specialius reikalavimus, keliamus homeopatinių veterinarinių vaistų, apibrėžtų Reikalavimų 9 punkto 7 pastraipoje, sąrankos antrai ir trečiai dalims.
367. Šio skyriaus reikalavimai taikomi homeopatinio veterinarinio vaisto sąrankos antrai daliai pagal Reikalavimų 99–108 punktų nuostatas, vykdant supaprastintą homeopatinio veterinarinio vaisto registraciją ir atsižvelgiant į Reikalavimų 103 ir 107 punktų nuostatas.
368. Lotyniškas homeopatinio vaisto pavadinimas, nurodytas veterinarinio vaisto sąrankoje, turi atitikti lotynišką pavadinimą pagal Ph. Eur. arba, jei tokio nėra, pagal ES šalies narės farmakopėją. Taip pat turi būti pateiktas tradicinis, kiekvienoje ES šalyje narėje vartojamas vaisto pavadinimas (pavadinimai).
369. Žaliavų, įskaitant ir pusgaminius, iki galutinio jų atskiedimo aprašas ir dokumentai, turi būti pateikti veterinarinio vaisto sąrankoje kaip papildoma medžiaga.
370. Bendri kokybės reikalavimai turi būti taikomi visoms žaliavoms, taip pat ir tarpinėms veterinarinio vaisto gamybinio proceso grandims, iki galutinai atskiedžiant, panaudotoms gatavo homeopatinio vaisto gamybai. Jeigu yra veterinarinio vaisto toksinis komponentas, tai turėtų būti kontroliuojama, jeigu galima, iki galutinio praskiedimo. Tačiau, jeigu tai nebūtų įmanoma dėl didelio praskiedimo, toksinis komponentas turi būti kontroliuojamas ankstesniame veterinarinio vaisto gamybos etape. Kiekviena gatavo veterinarinio vaisto gamybos proceso grandis, nuo vaistinių žaliavų iki veterinarinį vaistą galutinai atskiedžiant, turi būti išsamiai aprašyta.
371. Skiedžiant homeopatinį veterinarinį vaistą, laikomasi homeopatinių veterinarinių vaistų gamybos taisyklių, išdėstytų atitinkamame Ph. Eur. straipsnyje arba, jei tokio nėra, ES šalies narės farmakopėjoje.
372. Gataviems homeopatiniams veterinariniams vaistams taikomi bendrieji kokybės reikalavimai. Visos išimtys turi būti tinkamai pagrįstos.
373. Turi būti atlikta visų toksikologiniu požiūriu svarbių homeopatinio veterinarinio vaisto komponentų identifikacija ir tyrimai. Jeigu galima įrodyti, kad visų toksikologiniu požiūriu homeopatinio veterinarinio vaisto svarbių komponentų identifikacija ir (ar) tyrimai negalimi, pvz.: dėl jų atskiedimo gatavame homeopatiniame veterinariniame vaiste, kokybę turi įrodyti įteisinti gamybos ir skiedimo procesai.
374. Turi būti įrodytas gatavo homeopatinio veterinarinio vaisto stabilumas. Motininio homeopatinio vaisto stabilumo duomenys gali būti taikomi iš jo gautiems skiediniams ir (ar) potencijoms. Jeigu veikliosios medžiagos identifikacijos ar tyrimų atlikti neįmanoma dėl atskiedimo laipsnio, gali būti panaudoti vaistinės formos stabilumo duomenys.
375. Vykdant maistiniams gyvūnams skirto homeopatinio veterinarinio vaisto supaprastintą registraciją, galima taikyti šio skyriaus nuostatas tik tais atvejais, kai nepažeidžiamos Reikalavimų 103 punkto ir reglamento (EB) Nr. 470/2009 nuostatos.